美国的潜在性结核感染

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1、美国的潜在性结核感染美国的潜在性结核感染一位 43 岁的健康女性为了做就业前体检而就诊。她是加纳人，18 个月前来到美国。她的雇主（一所医院）要求（她）做一次结核病检查。她报告没有已知 的结核病暴露，并且没有咳嗽、发热或体重减轻。她的体检没有值得注意之处。你将建议（她）做什么筛查试验？以及你将如何确定（她）是否需要治疗？临床问题临床问题在美国，80%以上的结核病病例是潜在性（既往译成隐性，编者注）感染再活动的结果1,2，通过使用一个疗程的抗生素治疗，几乎可以预防所有这些病例 1。因此，美国公共卫生服务部建议，将筛查和治疗潜在性结核病高危人群作为消灭美国结核病的关键策略 1,3。现在还没有方法可

2、以在个体病人中直接检测出是否存在潜在的结核分枝杆菌。实际上，潜在性感染的评估依赖于对宿主免疫应答（作为存在有活力的细菌的一个 替代指标）的测定，这是一种不完美的方法。直到最近，潜在性结核感染的唯一检测方法是结核菌素皮试。来自一项有代表性的美国人群调查的数据显示，在 19992000 年期间接受这种试验筛查的人中，4.2%有潜在性结核感染 4。尽管皮试是敏感的，但其预测再活动性结核病的特异性差。大约只有 5%具有 免疫功能且皮试阳性者，在他们一生中将从潜在性感染进展至（活动性）疾病 5。此外，目前被建议用于预防进展的抗生素方案需要治疗 49 个月 1，并且（病 人）对延长疗程的坚持率50%6。最

3、近，2 种新的潜在性结核感染诊断试验已上市，定量干扰素-结核金QuantiFERON-TB Gold（QFT）（Cellestis 公司） 试验和 T 细胞斑点（T-SPOT.TB）试验（牛津 Immunotec 公司）7。这 2 种试验都被称为干扰素- 释放测定（IGRAs），因为它们检测的 是干扰素- 从离体细胞的释放。此外，新方案正在治疗潜在性结核感染中使用，或者正在接受评估。我们在此对支持应用这些新试验和方案的证据进行综述，并讨 论它们改善美国结核病预防的可能性。策略和证据策略和证据识别需要筛查的候选者识别需要筛查的候选者在美国人群亚组中，再活动性结核病的（发生）危险变异很大。一个组可

4、以因为以下原因危险增加：小组成员中潜在性结核病患病率增加（在国外出生者中通常 是这样），已知的潜在性感染再活动率增加在有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中通常是这样，或者这 2 个因素都存在（在最近与传染性肺结核病病人接触 者中通常是这样）。表 1 显示了基于结核菌素皮试（确定的）美国潜在性结核感染的患病率。表 2 显示了在有特定疾病者中，从潜在性结核感染进展至（活动性）疾 病的相对危险，这些特定疾病可使这种危险增加5。尽管一种可以识别和治疗全部潜在性结核病病例的筛查策略可预防低发病率地区（例如美国）的大多数再活动性结核病病例，但这种方法也许成本效益低。很多 有阳性筛查结果的人（感染）再活动的

5、危险低，并且即使是最好的筛查试验，识别的假阳性结果也比真阳性结果多得多。从筛查和治疗中获益最大的人群有：在过去 2 年中曾与活动性结核病病人接触者（或结核菌素皮试从阴性转为阳性者）、HIV 感染者、在高危国家出生者、无家可归者、注射吸毒者以及正在接受免疫抑制药 物治疗的病人 22。选择（筛查）试验选择（筛查）试验由于潜在性感染再活动导致的结核病在临床上无法与最近暴露导致的结核病相区分，因此，在传统上再活动性结核病被定义为一种发生于结核菌素皮试阳性者中 的疾病。然而，在既往皮试阳性者中进展率低，已促使人们寻找更好的方法来识别进展至活动性结核病危险最大的潜在性结核病者。市面上销售的 2 种 IGR

6、As 都 使用来自结核分枝杆菌的纯化抗原来刺激外周血的淋巴细胞产生 -干扰素。抽取一份外周血标本，与结核分枝杆菌的特异性抗原一起孵育过夜，然后测定 -干扰 素的生成量。QFT 试验检测细胞悬液上清液中-干扰素的量，而 T-SPOT 试验采用酶联免疫斑点（ELISpot）分析（R&D 系统）测定生成 -干扰素的细胞数。这些试验超越皮试的优点在于，它们不需要后续的临床评估，并且不需要由受过培训的人员在现场实施和解释 23，但它们需要获取血样本， 并需要能进行该试验和解释结果的实验室（有相关的费用）。IGRAs 的另一个益处是避免了“增强”现象（重复试验时出现阳性结果，因此假阳性率不清 楚）24。孵

7、育这一步骤有选择性地扩增效应型记忆 T 细胞的复制，因为中枢记忆 T 细胞所需的体外孵育时间比效应型记忆 T 细胞长 25。另一方面，结核菌素皮试产生 的硬结主要含有中枢记忆 T 细胞 26。然而，结核菌素皮试更有可能识别出对这些抗原有长期细胞免疫应答的人 27，在最近已经感染了结核分枝杆菌的人中（这组 人进展至活动性疾病的危险极高）28，IGRAs 阳性的可能性更大（表 2）5。IGRAs 的另一个潜在优势是，与结核病疫苗牛分枝杆菌卡介苗（BCG）没有交叉反应性。因此，IGRAs 有可能对评估在国外出生、已接种过 BCG 者的结核病感染状态特别有价值。有研究显示，当自疫苗接种以来的间隔时间长

8、于 10 年时，先前的疫苗接种将干扰结核菌素皮试结果的可能性极小 29，所 以在出生于国外的 10 岁以上儿童中进行结核病筛查的优势很可能最大。此外，一些在国外出生的人或许更倾向于根据阳性的 IGRAs 结果（与结核菌素皮试的阳 性结果相比）来同意治疗，这是可能的，但缺乏支持这一观点的数据。在对 4 项研究（在与活动性结核病病人有家庭接触者中进行）的分析中 28,30-32，IGRAs 预测暴露后数年内发生活动性疾病的汇总灵敏性为 80%90%，特异性为 56%83%，阳性预测值为 4%8%，以及阴性预测值为 99%100%。这些研究中的 2 项还检验了用结核菌素皮试结果来预 测同一时期进展至

9、活动性疾病（的情况）阳性试验被定义为（硬结直径）增加5 mm，灵敏性为 90%100%，特异性为 29%39%，阳性预测值 为 2.7%3.1%，以及阴性预测值为 99%100%28,31。因此，IGRAs 预测未来疾病的特异性似乎比结核菌素皮试稍高并且灵敏性稍低，但差 异不大。这 2 种试验的阳性预测值都低，并且阴性预测值都高。由于所有（4 项）研究都纳入了短期内进展至活动性疾病危险高的病人，所以尚不清楚这些结果是否 可被推广至较长时期内有（发病）危险的人。此外，因为 IGRAs 和结核菌素皮试均依赖未受损的免疫应答，所以当用于免疫受抑制者时，这 2 种试验的灵敏性都 有可能降低 33。选择

10、治疗选择治疗考虑到耐药和治疗失败的危险高，如果有未受怀疑的活动性结核病的病人接受单药方案治疗，则开始治疗潜在性感染前必须仔细评估活动性结核病。决定潜在性 结核病是否需要治疗时，应考虑每例病人发生活动性结核病的危险和治疗的危险。在一个具有免疫功能的潜在性结核病者中，发生活动性疾病的终生危险取决于人口 统计学特征和临床特点，其范围是 1%13%5。现在有 2 种方案被美国胸科学会、疾病预防和控制中心以及美国传染病学会（ATS-CDC-IDSA）共同建议用于潜在性结核病的治疗（异烟肼治疗的 2 种不同持续时间被认为是 1种方案）（表 3，见下期）1。随机试验已显示治疗高度有效，完成异烟肼 9 个月的

11、疗程大约提供 90%的保护，完成 6 个月的疗程大约 提供 60%80%的保护 1。被建议的第 2 种方案给予利福平 4 个月还没有被直接评估，但在一项随机试验中，病人接受利福平 3个月，被赋予了 60% 的保护 37。一项采用利福平 4 个月方案的临床试验正在进行中（ClinicalTrials.gov 编号，NCT00170209）。在一项纳入 HIV 感染者的试验中，异烟肼和利福平 3 个月方案（尽管没有被 ATS-CDC-IDSA 建议）可提供 60%的保护 38。在一项对 4 项小规模随机试验进行的荟萃分 析中，这种方案似乎为没有感染 HIV 的人提供了相似的保护 36。另一种方案，

12、由利福喷汀和异烟肼组成，每周给予 1 次，共 3 个月，严重肝毒性的发生率低 （1%，95%可信区间为 0.13.5）35；在一项正在进行的试验中，正在将这种方案的效果与异烟肼 9 个月疗程的效果进行直接比较 （NCT00023452）。肝毒性是异烟肼和利福霉素的一种严重潜在副作用（表 3）。在有慢性肝病的人中，以及在那些摄入大量酒精或其他肝毒素的人中，这种危险增加。异烟肼还有 可能导致外周神经病，尽管其发生可通过同时给予吡哆醇（维生素 B6）来预防。因为利福平干扰很多药物的代谢，因此对于某些病人，它可能不是一种好的选择， 特别是正在服用口服避孕药的女性或正在服用蛋白酶抑制剂或非核苷逆转录酶抑

13、制剂的 HIV 感染者。利福布汀（一种利福霉素抗生素，其与抗逆转录病毒药物的药 理学相互作用比利福平少）已被用于和异烟肼联合治疗潜在性结核感染 39，但其预防潜在性感染进展至活动性疾病的疗效尚未被研究。（点击看大图）潜在性结核感染治疗有效性的一个重要决定因素是（病人）坚持（治疗）方案。尽管副作用导致（治疗）完成率低，但其只能解释一小部分没有完成治疗的病人。采 用（疗程）较短的方案，完成（治疗）的可能性较大，采用异烟肼每日（治疗）9 个月，报告的完成率为 45%60%，采用每日异烟肼（治疗）6 个月的报告完 成率为 55%57%，采用每日利福平（治疗）4 个月的报告完成率为 69%78%，以及采

14、用每日异烟肼和利福平（治疗）3 个月的报告完成率为 75%35,40,41。监测治疗监测治疗来自前瞻性研究的数据缺乏，因此无法为关于监测治疗的最佳策略提供指导。大多数指南建议下列病人在治疗开始前筛查肝酶谱：有基础肝病或 HIV 感染的病 人，妊娠或产后的女性，以及摄入大量酒精或可能有肝毒性药物的病人。有人建议仅在基线血清转氨酶水平升高的病人中进行随访并每月检测一次。建议每月临床监 测毒性症状和体征。对于转氨酶水平正常范围上限 3 倍并且有症状的病人（或没有症状但转氨酶水平正常范围上限5 倍者），应停止治疗 1。来自专业学会的指 南在表 4 中对美国潜在性结核感染的筛查指南以及加拿大和英国的筛查

15、指南进行了比较。这些建议存在差异，但都批准在一些情况下可以使用 IGRAs，美国指 南建议，在多数情况下，IGRAs 可以和结核菌素皮试交替使用。随着更多关于 IGRAs 的数据可被利用，美国指南有可能演变。加拿大和英国指南建议的治疗 方案和美国指南支持的方案相似，尽管英国指南声明，异烟肼和利福平治疗的 3 个月疗程是异烟肼单药（治疗）的一种合理替代（方案）1,42-45。（点击看大图）不确定领域不确定领域美国、加拿大和英国专家组对 IGRAs 的最佳应用得出的结论不同，这一事实强调需要进行更多研究来指导筛查策略，特别是对于从潜在性结核感染进展至临 床疾病危险低者，以及感染危险低但感染后进展危

16、险高者（例如健康保健工作者）。尽管对于不同危险水平的人群，阳性结核菌素皮试的临界点已被确定（见补充附 录，其与本文的全文均可从 NEJM.org 获取），但关于经校正的 IGRA 临界值标准仍有争议。此外，结核菌素皮试（阳）转被定义为硬结（直径）增加 10 mm，但还没有 IGRAs 转化的定义，并且临界值解释的差异可能导致转化的假阳性结果；这已经导致了在 IGRAs 被用于健康保健工作者的筛查计划 时，出现困难 46。还需要进行研究以便识别那些进展至活动性疾病危险最高的潜在性感染病人。可以想象，免疫学或遗传学试验将可以在再活动发生前识别这些病人。如果再活动是由无法预测的事件（例如获得性免疫抑制）决定的，则此类试验是不太可能可行的。需要进行临床试验来确定新的抗分枝杆菌制剂在潜在性结核感染者（包括那些已经暴露于耐药疾病者）中的治疗效果。当前大多数抗分枝杆菌制剂杀灭非复制型 细菌（有可能对维持潜伏状态有重要作用）的能力有限。较新的研究用复合物，例如 TMC207，似乎可杀灭休眠或半休眠的结核分枝杆菌细胞，因此有可