注射液中不溶性微粒检查初探

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1、?技术简介?注射液中不溶性微粒检查初探高玉成 曲丹丹( ( 天津大学精密仪器厂 300072)注射液中不溶性微粒检查法是中国药典对于注射液(装量为100mL 以上) 进行限量检查的一项规定。笔者介绍了国内进行不溶性微粒检查的现状, 论述了电阻法和光障碍法进行不溶性微粒检查的原理, 对于注射液中不溶性微粒检查进行了初步的探讨。中国药典1995年版二部附录IXC“ 注射液中不溶性微粒检查法”对于检查静脉滴注用注射液 ( 装量为100mL 以上者) 中的不溶性微粒进行了限量的规定:每1mL 中含10? m 以上的微粒不超过20粒, 含25?m 以上的微粒不超过2粒。 检查法具体规定了专用的检查仪器显

2、微镜, 因此其方法亦称显微镜法 1。国内外检查注射液中不溶性微粒的方法除显微镜法以外, 还有电阻法、 光障碍法等。 笔者根据英国药典关于不溶性微粒检查法的规定 2,3, 以及我国药厂、医院和药检部门进行不溶性微粒检查的现状, 阐述了电阻法与光障碍法进行不溶性微粒检查的原理与特点, 认为注射液中不溶性微粒检查应该尽快吸取现代科学技术, 采用先进的检测方法逐步取代显微镜法。1 国内关于注射液中不溶性微粒检查的现状注 射液 中不 溶性 微粒检 查法 是 中国 药典 对100mL 以上注射液 (包括大输液) 进行微粒异物检查的一项基本方法, 从1985年版至今均规定为显微镜法。 该方法是注射液质量检查

3、的有力保证, 广大药厂、药检所、部分医院采用此法进行注射液的检查。 但是一些专家认为: 显微镜法操作繁琐, 检查速度慢, 而且需要熟练的操作技术, 检测人员长时间检测后眼睛疲劳影响检测的效果。近年来我国医药界的一些科研人员采用英国药典中规定的电阻法仪器进行不溶性微粒检查的研究,以该方法为代表的库尔特粒子计数仪操作简单, 精度准确, 重现性较好。 天津市氨基酸公司、 无锡华瑞制药有限公司、北京市药检所等单位已使用库尔特粒子计数仪用于注射液中不溶性微粒的检查。 很多医院和一些药厂也相继使用国内生产的电阻法微粒检测仪。 由于这些仪器主要性能、指标与库尔特粒子计数仪相同且价格能够接受, 得到了逐步的推

4、广。随着检测水平的提高和科学技术的发展, 光障碍法微粒检测仪的研究与应用在国外有了很大的进展,在国内也受到了医药界科研人员的重视。 天津市大制药有限公司等单位已经采用该类仪器用于不溶性微粒检查的研究, 由于光障碍法微粒检测仪不受被测液体的限制, 使用更加方便。2 电阻法微粒计数仪器2. 1 电阻法原理和库尔特粒子计数仪电阻法原理测定液体中微粒的大小和数量, 常称为库尔特计数技术。 该方法使悬浮在电解液中的微粒通过一个由红宝石精密制成的小孔, 铂电极传感器的正负两极分别插浸在小孔的两侧, 微粒通过小孔时铂电极间原有的电阻改变而产生电压幅值的变化, 电压的幅值与颗粒体积成正比 4。库尔特粒子计数仪

5、利用可控制的真空使液体经红宝石小孔进入玻璃小孔管, 并使水银虹吸管不平衡, 关闭阀门后系统与真空隔绝, 水银虹吸管的平衡作用使液体继续流动, 利用起止接点水银前进时驱动计数系统, 起止接点是1mL容积的位置。 悬浮颗粒通过小孔时, 电路系统将电压幅值的变化比较, 甄别确定粒子的大小并且计数。 工作原理如图1所示:图1 库尔特粒子计数仪工作原理图库尔特粒子计数仪的优点在于操作简便, 检测速度快, 检测的粒子大小和数量相对准确。 缺点在于采用水银虹吸方式, 有一定的污染。 还由于库尔特计数技术以电解液作为介质, 在测量非电解液时就需要配比适当比例的电解液, 不够方便。 但是和显微镜法相208药物分

6、析杂志比有着更多的优点, 自动化程度和测量精度有了更大的提高。2. 2 国内电阻法微粒检测仪近年来库尔特计数技术的应用与推广受到了国内科技人员的欢迎与重视, 相继有南京半导体器件厂、天津市空军医院等单位研制并生产以该技术为基础水银虹吸控制液体流动的微粒检测仪器用于注射液的检查。WJ系列智能微粒检测仪是由天津大学精密仪器 厂研制和生产的以库尔特计数技术为基础的微粒检测仪器。 该仪器的特点在于以负压传感器系统代替了水银虹吸, 避免了有毒物质的污染。 仪器有两种形式:带有微型计算机最小系统的 WJ1型智能微粒检测仪能够自动进行微粒检测和计数以及计算平均值, 偏差值还能打印结果。 带有486微型计算机

7、的 WJ1A型智能微粒检测仪能够菜单式操作, 可以按照单位容量、 单位时间、 单位数量3种模式任意选择进行微粒的检测, 检测结果可以通过屏显得到微粒的统计处理,用表格、表面积、体积的微分分布、积分分布及直方图等表示, 检测后的数据可以存盘长期保留。 仪器的主要技术指标如表1所示:表1 WJ 系列仪器的技术指标技术指标天津大学精密仪器厂测量范围?m040测量粒径?m2 5 10 25测量数量9999 (WJ1) 65325 (WJ1)RSD2%测定方式单位容量1mL ( WJ1A)单位容量、单位时间、单位数量任选(WJ1A)3 光障碍法微粒计数仪器光障碍法是将粒子一个个导入光束中使光散射,然后从

8、一定的角度测定散射光的强度, 从而获得粒子的尺寸和数量或者粒度分布。3. 1 HIAC颗粒计数器 它是将被测的颗粒悬浮于折光率与颗粒不同的液体中, 当液体流经一束垂直方向由高亮度石英卤灯发射的光柱时, 在检测区内有粒子的液体和无粒子液体就会不同程度地遮光, 投影在光电传感器上的照度就有一定比值的变化, 经过光电转换所产生的电压脉冲幅值与粒子的大小成比例。 其工作原理如图2所示。图2 HIAC 颗粒计数器工作原理图3. 2 激光粒度分析仪5 动态光散射法是一种新的粒度测定方法。 它使激光照射悬浮液的微小部分, 再测定瞬间由粒子引起的散射光强度的微小变化并将其转换为电信号, 计算变化的自相关函数,

9、 将其结果代入扩散的公式中得到粒度分布。 其工作原理如图3所示。图3 光散射粒度分析仪工作原理图还有一种基于光散射法, 它是利用单色平行光照射粒子, 则光在粒子的背面产生衍射现象的方法。 用激光照射悬浮液的粒子, 将此衍射的光用透镜聚光时, 在透镜的焦平面上会形成环状的衍射象, 由于光的衍射角度与粒子大小有关, 因而测定衍射象环的直径及其衍射光的强度, 便可得到粒度的分布。 如图4所示:图4 动态光反射法工作原理图20917 (3), 199780年代以后, 美国、日本、英国以及澳大利亚等国的专家们先后研究成功光障碍法粒度测试仪用于液体的不溶性微粒检测,HIAC颗粒计数器属于其中的一种。 采用

10、激光器作光源的粒度仪也有了发展, 库尔特公司也研究了 LS 激光粒度分析仪, 在佛朗赫夫衍射分析中采用 MIG 校正法, 使得小的颗粒可以准确测定。 激光粒子检测技术在90年代迅速发展给液体中不溶性微粒检查带来了更好的前景。光障碍法微粒计数器和电阻法粒子计数仪相比,不受液体介质的影响, 电解质溶液和非电解质溶液都可以方便地进行检测。 但是光障碍法微粒计数器也有缺点: 液体中的气泡影响检测计数, 在带有玻璃容器的液体直接检测时, 对玻璃容器的要求很高, 否则会影响检测效果。 由于激光技术和光学技术的应用, 仪器的价格也比电阻法微粒计数器高出很多, 这也是影响仪器推广的重要因素之一。我国的科研工作

11、者也在进行光障碍法微粒计数器的研究, 但是还没有见到仪器商品化的报道。4 结果讨论和建议4. 1 显微镜法和电阻法、 光障碍法相比较, 有着明显的缺点, 在今后液体中不溶性微粒检查时, 应该逐步采用电阻法和光障碍法替代显微镜法。4. 2 电阻法微粒计数仪器已经在我国部分地区和部门推广, 该项技术自动化程度高, 操作简便, 检测准确, 有些仪器去掉了水银, 避免了污染, 虽然检测非电解液时需要配液, 但是应用比较成熟, 电阻法进行液体中不溶性微粒检查可以作为正式方法执行。4. 3 光障碍法微粒计数器在我国尚处于研究阶段,该项技术在检测中不受液体电解质的影响, 无需配液, 具有更多的优点, 我国一

12、些单位也在购置该类仪器进行注射液中的不溶性微粒检查。 光障碍法检测要注意气泡的影响, 仪器价格比较昂贵, 但是不影响光障碍法作为正式方法中的第二法即参照英国药典关于微粒物质的限度试验的模式进行。参考文献1中国药典. 1995. 二部: 附录622英国药典. 1993,A1633陈铭兆编译. 四国药典制剂质量标准. 下册. 北京: 国家医药管理局科学技术情报所, 1992. 附录4艾伦著, 喇华璞译. 颗粒大小测定. 北京, 中国建筑工业出版社, 1984. 4215陈瑞民. 激光粒子检测技术研究. 天津大学硕士论文,1996( 本文于1996年7月15日收到)片剂脆碎度片剂质控的又一重要手段任

13、重远 王 平 刘铁锁( 卫生部药典委员会 100050)片剂脆碎度 ( Friability) 是反映片剂生产工艺水平、控制片剂质量的一项重要指标, 直接影响片剂的生产、包装、运输和使用。 正确反映和测试片剂脆碎度, 对于片剂的生产和科研、保证临床用药的准确性等方面均具有不容忽视的实际指导意义。 关于片剂硬度的指标, 以往各国药典均未有明确的标准要求, 但片剂在到达患者手中出现破损的现象却比较普遍。 因此, 患者所服用药品的剂量准确性难以得到充分保证。 美国药典自22版第九增补本引入一种测定压制片( 素片) 的片剂脆碎度的仪器和方法, 欧洲药典1995版及英国药典1993版1996增补本亦采用

14、同一仪器方法作为法定要求。 笔者认为该方法体现了对片剂生产、包装、运输及使用中实际问题的有效控制, 仪器设计构想合理, 采用该法是保证片剂质量的又一国际趋势。 下面简要介绍一下这种方法及仪器。片剂脆碎度检查方法所用仪器 (图1) 是一个内径约为290mm, 厚度为39mm, 采用合成聚合物制成的扁鼓, 其内表面经过抛光和防静电处理。 鼓内从轴心到鼓壁设置一曲线形挡板, 挡板的两端分别固定在轴套和鼓壁上, 鼓的一面可以开闭用以装取样品。 鼓安装在一个水平转动轴上, 转速约为 ( 251) r/min。 其工作原理是, 当鼓转动时, 鼓内的样品在挡板的作用下而随之不断地翻滚、转动或滑动, 并且一次又一次地从轴心处掉落至鼓壁或掉落至先行掉落的其他样品210药物分析杂志