遗传性淀粉样变性_曾彩虹

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1、? 肾脏病临床?作者单位 南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所? ? (南京, 210002)遗 传 性 淀 粉 样 变 性曾彩虹? 刘志红?关键词? 遗传性疾病? 淀粉样变性? 诊断? 治疗? 淀粉样变性由 Virchow 在 1853年命名, 至今有 150多年的历史。随着生命科学技术的发展, 已经了解导致淀粉样变性的物质包括一大类异常蛋白,均包含 ?片层结构 ( ?pleated sheet), 与丝的结构相 类似 ( silk), 这一构型具有高度不可溶性且不易被酶消化。淀粉样物质具有以下共同特点: 在 HE染色下表现为蜡样淡嗜伊红性, PAS弱阳性, 刚果红染色阳性, 偏振光下为绿

2、色双折光, 超微结构下为排列 不规则的丝状物 (直径为 8 15 nm )。除了丝状成分, 淀粉样物质还包含有非纤维样的糖蛋白成分, 这也是淀粉样物质呈 PAS弱阳性之所在, 这些物质包 括: 氨基葡聚糖 ( glycosam inoglycans), 载脂蛋白 E( apolipoprotein E, Apo E), 和淀粉样 P物质 ( amyloidP component)。淀粉样 P物质是循环中的一种正常糖蛋白, 与淀粉样物质的丝状成分具有高度的亲和 性。淀粉样物质不易被降解, 在细胞外积聚, 造成组织器官功能障碍。目前大约有 25种淀粉样物质的化学成分被确定 (表 1) 1, 但只有

3、以下几种比较常见: ( 1) AL 型淀粉样变性 (系统性淀粉变性 ); ( 2)AA型淀粉样变性 (继发性淀粉样变性 ); ( 3)淀粉样 ?2? M 淀粉样变性; ( 4) 遗传性淀粉变性 ( hereditary amyloidoses)。 其中 AL型占 80 % 以上, 随着基因诊断技术的不断改进, 遗传性淀粉变性逐渐被人们所认识, 本文将重点对遗传性淀粉变性进行综述。遗传性淀粉样变性是由于某些分子基因突变导 致相应蛋白变性, 从而具备了淀粉样蛋白的特性在组织器官中沉积所致。目前已知因基因突变能造成遗传性淀粉样变性的物质有: 甲状腺激素结合蛋白 ( transthyretin , T

4、TR), 胱抑素 C( cystatin C), 凝溶胶表 1? 淀粉样变性的分类淀粉样 蛋白前体物质系统 ( S)或 局灶 ( L)症状或受累组织AL免疫球蛋白轻链S , L原发性骨髓瘤相关AH免疫球蛋白重链S , L原发性骨髓瘤相关家族性ATTR甲状腺激素结合蛋白S老年系统性A?2M?2微球蛋白S血液透析相关AA(A po)血清 AA蛋白S继发性, 反应性AapoA? 载脂蛋白 A? S家族性AapoA?! 载脂蛋白 A?!S家族性A Gel凝溶蛋白S家族性A Lys溶菌酶S家族性A F ib纤维蛋白原 A?链S家族性A Cys胱抑素 CS家族性A BriAbriPPL家族性痴呆A Dan

5、AdanPPL家族性痴呆A?A?蛋白前体(A?PP)LA lzhei mer病APrP朊病毒蛋白质LSpongiofor m脑病ACal促降钙素LC细胞型甲状腺瘤AI APP胰岛淀粉样多肽L胰岛AANF心房利钠因子L心房APro催乳素L老年性垂体泌乳素瘤AIns胰岛素L医源性AM edLactaherinL老年主动脉AKer角膜上皮素L角膜、 家族性A( thn)待命名LPindborg瘤ALac乳铁蛋白L角膜、 家族性蛋白 ( gelsolin), 载脂蛋白 A ( apolipoprotein A , Apo A ), 载脂蛋白 A! ( apolipoprotein A!,ApoA! )

6、, 溶菌酶 ( lysozyme), 纤维蛋白原 A? ?链 ( fi? brinogen A ?chain)。其遗传方式均为常染色体显 性遗传, 但外显率各有不同。发病年龄从 10余岁至?70?JNephrolD ialy T ransplant? Vo. l 16? N o . 1? Feb. 2007老年不等, 以中年起病多见。最常见的遗传性淀粉样变性当属 TTR基因突变所致, 临床淀粉样神经病 变突出, 表现为外周和自主神经病变, 常同时伴明显的心脏受累。胱抑素 C 淀粉样变性主要表现为大脑淀粉样血管病, 常常出现反复发作的脑出血, 目前 仅在冰岛的家族中发现。凝溶胶蛋白淀粉样变性也非

7、常少见, 仅出现于角膜神经营养不良和头颅神经病变, 凝溶胶蛋白样淀粉样物质在肾脏也有大量沉积, 但临床往往无症状。Apo A , Apo A!, 溶菌 酶, 纤维蛋白原 A? ?链淀粉样物质很少累及神经,以内脏受累为主, 肾脏受累最常见, 在临床上有时被误诊为 AL型淀粉样变性 2。下面主要介绍几种常见的遗传性淀粉样变性。家族性淀粉样神经病变 ( fam ilial amyloidotic poly?neuropathy , FAP)? FAP是由于编码血浆中甲状腺激素结合蛋白( TTR)的基因发生突变所致, 呈外显率可变的常染色体显性遗传特点。TTR是循环中的一种四聚体蛋白, 主要转运甲状腺

8、素和视黄醇结合蛋白, 近 90 % TTR由肝脏合成, 少数由脉络丛和视网膜产生。TTR是一种致淀粉样变性的蛋白, 目前有关 TTR淀粉样物质形成的机制如下: 首先 TTR四聚体解聚, 形成单体, 这一过程是淀粉丝形成的限速步骤。单体部分展开, 形成致淀粉样变性的中间体, 随后自我聚集形成淀粉丝。由于 TTR基因突变, 使得淀粉样物质更容易形成, 在组织中沉积。但是野生型 TTR 和疾病相关突变的 TTR其晶体结构仅有微细差别。已有大量研究发现分子的动力学和热力学稳定性在其中起重要作用 3 6。TTR淀粉样物质可在外周神经的任何部位沉积, 如神经干、 神经丛、 感觉和自主神经节, 位于邻近神经

9、鞘的神经内膜和胶原纤维, 严重病例整个神经内膜均受累。FAP最先累及无髓鞘和小的有髓鞘纤维, 造成轴突损失, 晚期则影响大的 纤维。这一过程发展缓慢, 一般在 30 70岁间出现临床症状 7。以进展性的外周和自主神经病变为主要表现, 感觉障碍是最先出现的症状之一, 表现为 痛觉和温度觉消失, 随后出现动脉神经功能障碍, 表现为消瘦和虚弱。同时伴有不同程度的内脏淀粉样变性。其中心脏淀粉样变性较严重且非常普遍,Glu89Gln突变就表现为严重的心肌病变 8。肾脏淀粉样变性相当常见, 但临床症状较轻, 即使在有些需要肝移植的患者中其肾功能也仅轻度受累。此外, 淀粉样物质还可在眼球的玻璃体上沉积, 导

10、致视 力异常, 非常具有特征性。虽然甲状腺、 脾脏和肾上腺也有淀粉样物质沉积, 但常无临床症状;FAP在不同种族间均有发病报告, 但主要集中在葡萄牙、 日 本和瑞典。FAP 的临床表型变异较大, 包括起病年龄、 疾病进展程度、 受累脏器, 疾病的外显率, 即使在同一家族中变异也较大。目前已知与 FAP 相关的甲状腺素结合蛋白有 100多种基因变异, 最常见的 基因突变为 30位点的缬氨酸被蛋氨酸所取代(M et30Val), 呈全球性分布。英国人群中, 最常见引起 FAP的基因突变位点是 60位的丙氨酸, 常在 50岁后起病, 伴明显的心脏淀粉样变性。 4 % 的非洲裔美国人基因突变位点是 1

11、22位的异亮氨酸, 临床类似于老年性淀粉样变性, 比野生型 TTR老年性淀粉样变性发病要早 10 20年 9。溶菌酶性淀粉样变性 ( lysosy m e a m yloidosis)溶菌酶是一种普遍存在于分泌液中溶解细菌的酶, 由巨噬细胞、 胃肠道细胞和肝细胞合成, 这也是 溶菌酶性淀粉样变性易累及胃肠道和肝脏的原因所在。 Pepys于 1993年首先发现变异的溶菌酶与遗传性淀粉样变性相关, 目前有关溶菌酶性淀粉样变性 的文章不足 10篇。引起非神经病变系统性淀粉样变性的溶菌酶变异体共有四种, 所有突变均位于溶菌酶基因的第二外显 子 区 域:67 位 的 组 氨 酸 取 代 门 冬 氨 酸

12、( H is67Asp ),56 位 的 苏 氨 酸 取 代 异 亮 氨 酸( Thr56Iso), 64位的精氨酸取代色氨酸 (Asp64Try),57位的异亮氨酸取代苯丙氨酸 ( Iso57Phe) 10, 11。溶菌酶基因突变外显率较高。目前尚未发现基因突变类型与临床表型之间的相关性联系。多数在中年起病, 临床表现蛋白尿和缓慢进展的肾功能下降, 数十年后进入终末期肾衰。溶菌酶性淀粉样变性累及 的脏器广泛。溶菌酶性淀粉样变性的胃肠道表现: 几乎所有的溶菌酶性淀粉样变性均累及胃肠道, 淀粉样物质 沉积引起肝脾肿大较常见, 症状表现轻重不一, 包括腹部轻度不适, 慢性腹痛, 腹泻, 重者表现为

13、吸收障碍综合征引起体重明显下降。淀粉样物质在小肠沉积, 引起叶酸吸收障碍, 从而导致巨幼红细胞性贫 血 12。胃肠道出血并非罕见, 一旦出现胃肠道出血?71?肾脏病与透析肾移植杂志? 第 16卷? 第 1期? 2007年 2月?或穿孔则是致死的主要原因 13。在这些患者的胆囊、 胰腺、 肾上腺、 甲状腺标本中发现有淀粉样物质 的沉积。肾脏表现? 溶菌酶基因突变引起肾脏淀粉样变性也较常见 14。G ill mor报道的 H is67Asp变异, 13例受累成员均有肾脏累及, 发病年龄自 23至 50岁不等。Valleix报道的一个家系中 7个成员肾脏受累, 在 50 70岁时进展为终末期肾脏疾病

14、 11。肾脏受累的症状包括: 高血压, 蛋白尿甚至肾病综合 征。肾脏病轻重不一, 出现肾功能不全的时间从 3个月至 18年不等。组织学观察提示淀粉样物质主要沉积于肾小球系膜区, 也可见于管周毛细血管、 间 质及血管, 皮质、 髓质均可出现。这类患者接受肾移植治疗, 有移植后复发的报道。肝脏表现? 溶菌酶基因突变引起肝脏淀粉样变性, 肝脏脆性增强, 易并发肝脏出血和破裂。而其它 类型系统性淀粉样变性 (如 AL型 )也常累及肝脏,但肝脏出血机会较少。溶菌酶性淀粉样物质在肝脏中沉积, 导致肝脏中网状支架明显消失, 而网状支架在维持肝脏的正常结构起着重要作用, 可防止大量 出血。大量淀粉样物质沉积于

15、组织中易致脾和肝脏破裂, 淋巴结破裂则罕见。有报道, 在一个家系中三代人均出现肝破裂 15。出血是系统性淀粉样变性的常见并发症, 如 AL型淀粉样变性可出现凝血和纤溶的异常。而溶菌酶性淀粉样变性则未见类似报道。由于溶菌酶性淀粉样物质沉积于血管及血管周, 易引起瘀斑、 紫癜及胃 肠道出血。虽然, 溶菌酶性淀粉样变性可累及心脏,但报道较少。Apo AI淀粉样变性Apo AI是高密度脂蛋白的主要成分。已知与淀粉样变性相关的变异有 11种, 其中 8种为单氨基酸替代突变, 2种为缺失突变, 1种为缺失 /插入突 变 16 25。根据突变的不同, 患者可表现为内脏淀粉样变性, 心肌病或 FAP样症状。大

16、多数 ApoAI的突变发生在蛋白结构的 N端, 与正常 ApoAI相比带有更多的正电荷。替代型突变 Leu60Arg和 Trp50Arg以肾脏受累为主 20 , 24。缺失型突变不仅肾脏累及明显, 同时还伴明显的心脏淀粉样变性 21 , 23。Pro90Leu突变与其它 ApoAI突变不同, 不会产生电荷从中性转为阳性的变化, 只是中性电荷与中性电荷的替代, 该突变引起的临床症状较独特, 仅表现为皮肤淀粉样变性和心肌病 19。有关 ApoAI形成淀粉样变性的假说有三种。首先人们发现变异的 ApoAI与正常相比带有更多的正电荷, 正是这种电荷的改变使 ApoAI具有形成 淀粉丝的倾向。然而 Leu90Pro变异的 ApoAI与正常相比无电荷的变化, 对上述观点提出了质疑 19。其次, 到目前为止, 绝大多数致淀粉样变的 ApoAI变异均发生在 N端 ( 1 93氨基酸 ), 可插入至淀粉 丝中沉积。由于 N端变异后造成局部扭曲影响与脂质的相互作用和 (或 )暴露蛋白裂解位点。目前推测在蛋白