化学治疗药第九章

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1、1第九章 化学治疗药第九章 化学治疗药第九章 化学治疗药第九章 化学治疗药Chemotherapeutic AgentsChemotherapeutic Agents2化学治疗化学治疗化学治疗化学治疗ChemotherapyChemotherapyChemotherapyChemotherapy?The prevention or treatment of disease by the use of chemical substances. The prevention or treatment of disease by the use of chemical substances. ?Th

2、e term is some times restricted to the treatment of infectious diseases with antibiotics and other drugs or to the control of cancer with antimetabolites and similar drugs.The term is some times restricted to the treatment of infectious diseases with antibiotics and other drugs or to the control of

3、cancer with antimetabolites and similar drugs.345Magic bulletMagic bulletMagic bulletMagic bullet?能选择性地杀死病原微生物，而不 伤害人体的药物能选择性地杀死病原微生物，而不 伤害人体的药物6第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial SynergistsAntimicrobial Sulfonamides and Antibacte

4、rial Synergists7简介简介简介简介?磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的 新纪元磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的 新纪元使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制?从发现、应用到作用机制学说的建立， 只有短短十几年的时间从发现、应用到作用机制学说的建立， 只有短短十几年的时间8简介简介简介简介?作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗 寻找新药的途径作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗 寻找新药的途径?对药物化学的发展起到了重要的作用对药物化学的发展起到了重要的作用9从从从从副作用发现新药副作用发现新药副作用发现新药副作用发现新药?发现了具有磺胺结构的发现了

5、具有磺胺结构的利尿药利尿药降血糖药降血糖药SOOSOONHNHH2NCl氢氯噻嗪氢氯噻嗪SOONCH3NOHHN格列齐特格列齐特1011磺胺嘧啶 磺胺嘧啶 磺胺嘧啶 磺胺嘧啶 SNHNNOOH2NSulfadiazine SD12结构和化学名结构和化学名结构和化学名结构和化学名?4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺?（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene- sulfonamide）（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene- sulfonamide）SNHNNOOH2N13发现发现发现发现- - - -百浪多息百浪

6、多息百浪多息百浪多息?1932年Domagk发现了百浪多息（Prontosil）1932年Domagk发现了百浪多息（Prontosil）可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症 的第一个病例次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症 的第一个病例SNH2OONNH2NNH2SNH2OONNHNONaO3SSO3Na1415发现发现发现发现- - - -基本结构基本结构基本结构基本结构?推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide，而产生 抗菌作用推断Prontosil在体内代谢成Sulfanil

7、amide，而产生 抗菌作用H2NSNH2OOSNH2OONNH2NNH21, 有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 2, 无论是无论是Prontosil还是还是Prontosil soluble在体外均无效， 只有在动物体内显效在体外均无效， 只有在动物体内显效 3, 从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺16发现发现发现发现- - - -磺胺磺胺磺胺磺胺?早在1908年就被合成早在1908年就被合成仅作为合成偶氮染料的中间体仅作为合成偶氮染料的中间体H2NSNH2OO17发现发现发现发现- -

8、 - -磺胺的飞速发展磺胺的飞速发展磺胺的飞速发展磺胺的飞速发展?至1946年共合成了5500余种磺胺类化合 物至1946年共合成了5500余种磺胺类化合 物?有20余种在临床上使用有20余种在临床上使用 磺胺醋酰（Sulfacetamide）、 Sulfadiazine、磺胺噻唑（Sulfathiazole） 等磺胺醋酰（Sulfacetamide）、 Sulfadiazine、磺胺噻唑（Sulfathiazole） 等 由于Sulfadiazine在脑脊髓液中浓度较高， 对预防和治疗流行性脑炎有突出作用，使其 在临床上占有一席之地由于Sulfadiazine在脑脊髓液中浓度较高， 对预防和

9、治疗流行性脑炎有突出作用，使其 在临床上占有一席之地18建立磺胺类药物的作用机制建立磺胺类药物的作用机制建立磺胺类药物的作用机制建立磺胺类药物的作用机制?磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨 基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨 基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗?干扰了细菌的酶系统对PABA利用干扰了细菌的酶系统对PABA利用H2N OHO19PABAPABAPABAPABA和叶酸和叶酸和叶酸和叶酸?Folic Acid为微生物生长中必要物质Folic Acid为微生物生长中必要物质?构成体内叶酸辅酶的基本原料构成体内叶酸辅酶的基本原料?PABA是体内合成叶酸的

10、原料PABA是体内合成叶酸的原料H2N OHO20FAHFAHFAHFAH2 2 2 2合成过程和磺胺类作用机理合成过程和磺胺类作用机理合成过程和磺胺类作用机理合成过程和磺胺类作用机理HNNNNHOH2NOPOPOHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2NSNHROONHHNNNNHOH2NNHOOHHNNNNHOH2NPABA二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶对氨基苯甲酸磺胺药物作用部位” 假的” 类似物二氢叶酸合成酶21竞争性拮抗竞争性拮抗竞争性拮抗竞争性拮抗?Bell-Roblin指出：Bell-Roblin指出：磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗分子大小和电荷分布

11、极为相似的缘故分子大小和电荷分布极为相似的缘故OONHH0.23nm0.67nmSOONHHRN-0.24nm0.69nmShockwave Flash Object22选择性选择性选择性选择性?磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取 PABA人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取 PABA?微生物对磺胺类药物都敏感微生物对磺胺类药物都敏感微生物靠自身合成PABA微生物靠自身合成PABA一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续H2N OHO23代谢拮抗代谢拮抗代谢拮抗代谢拮抗?与生物体内基本代谢物的结构有某种程 度

12、相似的化合物，使与基本代谢物竞争 性或干扰基本代谢物的被利用与生物体内基本代谢物的结构有某种程 度相似的化合物，使与基本代谢物竞争 性或干扰基本代谢物的被利用?或掺与生物大分子的合成之中形成伪生 物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长或掺与生物大分子的合成之中形成伪生 物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长24抗代谢物的设计抗代谢物的设计抗代谢物的设计抗代谢物的设计?多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）?代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物

13、等设计中代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中OONHH0.23nm0.67nmSOONHHRN-0.24nm0.69nm25理化性质理化性质理化性质理化性质?1，酸碱性1，酸碱性?2，鉴别反应2，鉴别反应SNHNNOOH2N26酸碱性酸碱性酸碱性酸碱性?Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中 二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中 二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀?稀盐酸、强碱中溶解稀盐酸、强碱中溶解H2NSNHNNOO27磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶盐?磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银具有抗菌作用和收敛作用，用

14、于烧伤、烫伤创面的 抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的 抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用?磺胺嘧啶锌磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染用于烧伤、烫伤创面的抗感染SNO ONH2NNZnSNOOH2NNNSNOOH2NN AgN28磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑?（Sulfamethoxazol）（Sulfamethoxazol）?1962年问世的磺胺药物，半衰期为11h， 抗菌作用较强。1962年问世的磺胺药物，半衰期为11h， 抗菌作用较强。多与抗菌增效剂Trimethoprim合用，称为复 方新诺明多与抗菌增效剂Trimethoprim合用，称

15、为复 方新诺明SNHOOH2NON29磺胺类药物的构效关系磺胺类药物的构效关系磺胺类药物的构效关系磺胺类药物的构效关系SNHOOH2NR以其它基团取代或置换 可保持或丧失活性，氨 基的游离或潜在的游离 状态是活性的关键与氨基必须互成对位， 邻位或间位异构体无活 性；以其它酰胺基团代 替，活性降低其它芳环或引入其它 基团，活性降低或丧失单取代活性增加，杂环取 代更好，双取代活性丧失30磺胺分类磺胺分类磺胺分类磺胺分类?作用时间作用时间?作用部位作用部位?化学结构化学结构31磺胺分类磺胺分类磺胺分类磺胺分类- - - -作用时间作用时间作用时间作用时间?短效磺胺磺胺异恶唑短效磺胺磺胺异恶唑?中效磺

16、胺磺胺嘧啶中效磺胺磺胺嘧啶?长效磺胺磺胺地托辛长效磺胺磺胺地托辛SNHOOH2NNNSNHOOH2NONSNHOOH2NNNOO磺胺异噁唑 Sulfafurazole磺胺嘧啶 Sulfadiazine磺胺地托辛 Sulfadimethoxine32磺胺分类磺胺分类磺胺分类磺胺分类- - - -作用部位作用部位作用部位作用部位?全身感染用磺胺磺胺甲基异恶唑全身感染用磺胺磺胺甲基异恶唑?肠道磺胺酞磺胺噻唑肠道磺胺酞磺胺噻唑?外用磺胺磺胺醋酰钠外用磺胺磺胺醋酰钠SNHOOH2NON磺胺异噁唑 SulfafurazoleSNOOH2NO Na磺胺醋酰钠NHOOHOSNHOONN酞磺胺噻唑33磺胺分类磺胺分类磺胺分类磺胺分类- - - -化学结构化学结构化学结构化学结构?N1取代-磺胺N1取代-磺胺?N4取代-磺胺N4取代-磺胺?N1，N4取代-磺胺N1，N4取代-磺胺SNHOOH2NON磺胺异噁唑 SulfafurazoleNHOOHOSNHOONN酞磺胺噻唑3435甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶 ?TrimethoprimTrime