《乙肝肝衰竭不同时相制病机制及处理对策2009》由会员分享，可在线阅读，更多相关《乙肝肝衰竭不同时相制病机制及处理对策2009（56页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1中山大学附属第三医院乙肝肝衰竭不同时相发病机制乙肝肝衰竭不同时相发病机制乙肝肝衰竭不同时相发病机制乙肝肝衰竭不同时相发病机制 及分层治疗策略初探及分层治疗策略初探及分层治疗策略初探及分层治疗策略初探中山大学附属第三医院感染科中山大学附属第三医院感染科中山大学附属第三医院感染科中山大学附属第三医院感染科 高志良高志良高志良高志良教授教授教授教授2中山大学附属第三医院主要内容?肝衰竭不同时相发生机制之三重打击肝衰竭不同时相发生机制之三重打击 1、免疫损伤1、免疫损伤 2、缺血缺氧2、缺血缺氧 3、内毒素血症3、内毒素血症 ?根据三重打击与肝衰竭分层治疗策略初探根据三重打击与肝衰竭分层治疗策略初探
2、3黄疸前期黄疸前期 上升期上升期平台期平台期下降期下降期终末期终末期(死亡死亡/移植移植)ALTTBil4中山大学附属第三医院乙肝肝衰竭与时相相关的“三重打击”5中山大学附属第三医院“三重打击”主要内容一、免疫损伤一、免疫损伤二、缺血缺氧二、缺血缺氧三、内毒素血症三、内毒素血症6中山大学附属第三医院3.1 The First Blow Immunologic Injury7中山大学附属第三医院免疫因素：细胞免疫为主免疫因素：细胞免疫为主 免疫细胞亚群分布免疫细胞亚群分布 （1 1）毒性）毒性T T淋巴细胞（淋巴细胞（CTLCTL，CD8+TCD8+T） （2 2）辅助性）辅助性T T淋巴细胞（
3、淋巴细胞（ThTh，CD4+TCD4+T） （3 3）自然杀伤细胞（）自然杀伤细胞（NKNK，CD3CD3- -CD16+CD56+)CD16+CD56+) （4 4）调节性）调节性T T淋巴细胞（淋巴细胞（TregTreg, CD3+CD25+T), CD3+CD25+T) 细胞因子细胞因子: : Th1: IFNTh1: IFN- -,TNF,TNF- -,IL,IL- -12,IL1812,IL18 Th2: IL4,IL10Th2: IL4,IL10（1） 免疫损伤机制8中山大学附属第三医院Chemokine SecretionINF- , INF /Viral purgeReleas
4、e of ALTVirionsHepatocyte lysisCTLM Inflammatory cellsNeutrophilNecro- inflammatory fociCytokine secretion (eg. IL-12, IL-18, TNF-, , INF-/)INF /Innate ImmunityVirionsImmature DCINF /IL-12phagocytesNK / NKT cellsCytokine secretion (eg. IL12, INF- )Peripheral CompartmentTh2Cytokine secretion (eg. IL-
5、2, INF-, , TNF- )Th1Adaptive ImmunityCTLCytokine secretion (eg. IL-4, IL-5, IL-10)B cellAbT cell-ve-ve-ve9中山大学附属第三医院以CTL为中心的细胞免疫靶抗原靶抗原免疫效应细胞免疫效应细胞HBcAgHBeAg pre-S1pre-S2类MHC分子类MHC分子。自身抗原自身抗原10中山大学附属第三医院（2） 肝细胞死亡的方式凋亡凋亡坏 死坏 死自体吞嗜自体吞嗜失巢 凋亡失巢 凋亡Paraptosis细胞有丝分裂灾难细胞有丝分裂灾难肝细胞凋亡途径肝细胞凋亡途径线粒体途经线粒体途经死亡受体途经死亡
6、受体途经穿孔素诱导Fas通路TNF通路TRAIL通路缺血缺氧等11中山大学附属第三医院（3）抗原递呈相关的变化树突状细胞（DCs）： 在HBV相关的慢加急性肝衰竭（ ACHBLF）时， 血循环中的树突状细胞（DC）富集到肝脏，并被 激活； 肝内浆细胞样DC s （pDCs）衍生的IFN-a与产 生IL12、IL10有关； 循环pDCs产生IFN-a的能力下降，程度与病情严 重性有关。Zhang Z, Zou ZS, Fu JL, et al. Severe dendritic cell perturbation is actively involved in the pathogenesis
7、of acute-on-chronic hepatitis B liver failure. J Hepatology 2008;49:396-406.12中山大学附属第三医院（4） T、NK、NKT细胞的变化T细胞： 首先，抗原特异性的CTL介导HBV感染肝细胞 凋亡 然后，在数小时内抗原非特异性淋巴细胞和 中性粒细胞扩增聚集形成炎性灶 最后，CTL分泌IFN-，激活肝内巨噬细胞并 导致迟发性超敏反应，从而造成肝脏进一步的 损伤。Ando k, Moriyama T, Guidotti LG, et al. Mechanisms of class I restricted immunopat
8、hology, A transgenic mouse model of fulminant hepatitis. J Exp Med, 1993;178(5):1541-1554.13中山大学附属第三医院T、NK、NKT细胞NK细胞和NKT细胞 CTL细胞、NK细胞和NKT细胞表面表达 FasL，激活后可以释放Fas、TRAIL和 IFN-，导致死亡受体介导的肝细胞凋 亡 在清除病毒感染肝细胞或癌细胞过程 中，由CTL细胞、NK细胞和NKT细胞造成 的、Fas介导的凋亡起主要作用。14中山大学附属第三医院（5） 肝细胞的相关变化PD-1/PD-L 在 调节免疫，抑制 潜在的有害或过 度激活的
9、T 细 胞中起重要作用。15中山大学附属第三医院PD-1/PD-L与肝衰竭急性肝衰竭患者的外周血HBV特异性 CD8+ T 细胞表达PD-1的强度相对降低。 提示PD-1/PD-L抑制系统的崩溃，可能诱 发肝衰竭。Radziewicz H, HANSON HL, AHMED R, et al. Unraveling the Role of PD-1/PD-L Interactions in Persistent Hepatotropic Infections: Potential for Therapeutic Application? Gastroenterology,2008,134(7)
10、:2168-2171.Zhang Z, Zhang JY, Wherry EJ, et al. Dynamic programmed death 1 expression by virus-specific CD8 T cells correlates with the outcome of acute hepatitis B. Gastroenterology 2008;134:1938 1949.16中山大学附属第三医院（6） 体液免疫方面关于自身抗体： 研究发现：发生HBV相关的急性肝衰竭 时，患者血液中自身抗体的检出率明显增加。Bernal W, Ma Y, Smith HM, et
11、al. The significance of autoantibodies and immunoglobulins in acute liver failure: A cohort study. J Hepatology 2007;47:664-670.17中山大学附属第三医院可溶性肝抗原抗体 非器官特异性抗体 任何自身抗体Viral 21 9/21(43%) 5/21(25%) 11/21(53%)Bernal W, Ma Y, Smith HM, et al. The significance of autoantibodies and immunoglobulins in acute
12、liver failure: A cohort study. J Hepatology 2007;47:664-670表2a 病毒性急性肝衰竭自身抗体检出率高18中山大学附属第三医院表3 上述样本的自身免疫性诊断评分情况Bernal W, Ma Y, Smith HM, et al. The significance of autoantibodies and immunoglobulins in acute liver failure: A cohort study. J Hepatology 2007;47:664-670.19中山大学附属第三医院（7） 细胞因子等方面细胞因子不仅是肝坏死
13、过程的主要因 素，还与肝衰竭时肝细胞再生抑制状态 有关。 目前已证实与肝衰竭发生有重要关系 的细胞因子包括：TNF - 、IFN - 、 IL - 1 、IL - 6 等。20中山大学附属第三医院TNF - ?高水平的TNF-既可以诱导肝细胞凋 亡，也可以导致肝细胞坏死，是造成肝细 胞损伤的主要因子。 ?TNF-主要由TNFR1 介导诱发肝细胞 凋亡并引发肝功能衰竭 。 ?血中TNF-水平明显升高，肝细胞 TNF-受体1(TNFR1) 过度表达，均与肝衰 竭患者的死亡风险直接相关。21中山大学附属第三医院IFN - 、IL - 6 等IFN ： 是一种重要的免疫调节性细胞因子，由NK 细胞和活
14、化的T 淋巴细胞生产，具有诱导MHC I类抗原和MHC II 类抗原的表达、刺激TNF - 产生的重要作用。 IL 6： 临床研究证实，血清IL6 水平与肝细 胞坏死程度相关，肝细胞坏死区IL6 表达 增强。IL6可反映重型肝炎的损伤程度。22中山大学附属第三医院（8） 肝衰免疫状态的动态变化Xing T, Li L, Cao H, et al. Altered immune function of monocytes in different stages of patients with acute on chronic liver failure. Clin Exp Immunol, 2
15、007,147(1):184-188.ACLF 早期以炎症反应为主；在向晚期进展 的过程中，出现抗炎反应明显增强的现象。早期以炎症反应为主；在向晚期进展 的过程中，出现抗炎反应明显增强的现象。 ACLF 出现的单核细胞失活化状态与内毒素 的不断刺激有关。出现的单核细胞失活化状态与内毒素 的不断刺激有关。 ACLF的的HLA- DR 表达下调、分泌功能下 降，同时内毒素受体表达下调、分泌功能下 降，同时内毒素受体TLR- 4 表达增加，提示表达增加，提示 ACLF的免疫抑制状态以及对内毒素血症的的免疫抑制状态以及对内毒素血症的 “易感性易感性”。23中山大学附属第三医院肝衰竭免疫动态变化的临床依
16、据免疫抑制剂：糖皮 质激素、FK506等免疫增强剂：胸腺 肽-1、左旋咪唑等“兴奋” 肝衰竭早期肝衰竭早期肝衰竭晚期肝衰竭晚期免疫状态免疫状态抑制治 疗治 疗24中山大学附属第三医院问题!HBV感染者如何启动免疫损伤? 病毒变异? 免疫失控? 触发因子存在? 量变到质变? 如何预警?25中山大学附属第三医院3.2 The Second Blow Ischemiaand Hypoxia26中山大学附属第三医院（1） 缺血缺氧损伤概述肝衰竭时，肝组织亚大块状、大块状坏 死，广泛肝内炎症反应，造成: -微血管的栓塞、肝血窦的结构破坏 等，引起了明显的肝灌流障碍。由于肝脏具有双重血供系统，由低流量性 缺氧造成的中央区域肝细胞的坏死是更为常 见的现象。27中山大学附属第三医院缺血缺氧损伤概述缺血缺氧以及再灌流损伤的机制基 本明确，也为一多因素
