第三章药物设计原理

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1、 上一内容 下一内容 回主目录O返回第三章拼合原理局部修饰生物电子等排原理前药原理软药原理2018/6/29 上一内容 下一内容 回主目录O返回 先导化合物只提供一种新作用的结构类型，往 往作用较弱、药代性质不合理或具有不良作用 而不能用于临床，需要对先导化合物结构进行 改造或修饰，以优化出具有良好药效、合理的 药代和最低的毒付作用的新化学实体 先导物的优化方法在前章已作了部分介绍，多 数都是经验性的总结，本章所讲内容依然可以 认为是先导物的优化Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回 利用化学的方法、设计并合成先导物的结构类似物 （analogs）、同源物（congenes）、同系物（

2、homologs）或衍生物（deravatives），通过化学操作 和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效 片断或基本结构，得到在药效、毒性、特异性、作 用时间等方面优于先导物，同时还应具有易服用、 化学稳定、方便易得等优点 具体的方法除了第二章所讲到的以外，还有利用拼 合原理、局部修饰、生物电子等排、药物的潜伏化 （前药原理）、软药等方法。下面分别作以介绍Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回3-1.拼合原理（Hypridization principle ）一、基本原理 1、拼合原理的定义： 将两种药物的结构拼合在一个分子中，或 将两者的药效基团通过共价键兼容于一个 分子中，使

3、形成的药物或兼具两者的性质 ，强化药理作用，减少各自相应的毒副作 用，或是两者取长补短，发挥各自的药理 活性，协同完成治疗作用。 有时将其称为挛药(Twin Drug) 药物设计的原理及方法药物设计的原理及方法Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回4-1.拼合原理（Hypridization principle ）2、拼合操作 利用不同的链接基（linker）连接，以调整两个 药效团间的空间距离， 两个分子不经连结基团而直接连接； 经重叠某些结构而键合。连接方式 三种 头-头；尾-尾；头-尾 类型 在体内分裂成原来的两种药物，分别其作用， 可以认为是前药，改善药学和药代动力学性质 在体内

4、不分解以整个分子起作用，呈现不同的 药理效用药物设计的原理及方法药物设计的原理及方法Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回 分子重复（molecular replication）是指两个或多个相同的分子或片断经共价键结合形成的分子 许多天然活性产物就是结构重复性分子，如双 香豆素(Dicumarol)、黄青霉素(Xanthocilin)等。 合成药包括血管扩张剂山梨烟酯（Sorbinicate）等。Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回另一种药物的重复是有亚烷基链连接的，如7个 亚甲基连接两个他克林分子，其抑制胆碱酯酶的 活性比他克林强1000倍Date 上一内容 下一内容 回主目

5、录O返回Veraguensin可作为血小板活化因子抑制剂IC50= 1.1mol/L，进一步改造后活性增加VeraguensinDate 上一内容 下一内容 回主目录O返回3-1.拼合原理（Hypridization principle ）可以与两个不同的受体作用、或与一个 受体的两个不同的结合位点作用、或与 两个不同的酶作用以及与一个酶和一个 受体作用等的双重作用药物是拼合原理 的重要应用。两种药物拼合在一起形成的新分子，一般 在体外无生物活性，进入体内后，经相 关酶的酶促分解后才能发挥相应的药理 作用。药物设计的原理及方法药物设计的原理及方法Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回二、

6、Examaple of Hypridization principle1、扑炎痛（Benorilate) 阿司匹林和对乙酰氨基酚（扑热息痛）都是解热 止痛药 阿司匹林分子中的羧基，对胃粘膜有刺激性，长 期服用易引起溃疡 对乙酰氨基酚长期服用，以导致肾脏毒性将前者的羧基与后者的酚羟基脱水酯化，口服对 胃无刺激，在体内经酯酶分解后，又重新分解 为原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，用药 剂量小，毒副作用大大降低。 Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回Hypridization principle.阿司匹林扑热息痛Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回 氨苄西林：半合成-内酰胺类广谱抗生

7、素， 具有耐酸性适用于口服而广泛用于临床。 金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或-内酰胺酶，能 使-内酰胺换开裂而丧失抗菌活性。 舒巴坦：-内酰胺酶抑制剂，对革兰氏阳性或阴性菌有作用 二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴坦分子中的 砜基的氧原子与碳6原子上的-构型的氢形成氢键，增 加了-内酰胺环上羰基碳原子的正电性。 提高了与酶负电中心的结合力，使氨苄西林的结构免 遭破坏，从而保证了其抗菌性的发挥。 同时该双酯的口服吸收好，提高了生物利用度； 2、氨苄西林与舒巴坦的拼合Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回Hypridization principle.Date 上一内容 下一内容 回主目录O

8、返回3、-内酰胺类头胞菌素与喹诺酮类药物的拼 合-内酰胺类头胞菌素作用为阻挠细菌合成其细 胞壁(其作用是保护不受外来异物的侵入) 喹诺酮类药物则干扰细菌核酸的功能 将头胞噻肟(Cefotaxime)（ -内酰胺类）和罗 氟沙星(Fluroxacine)（喹诺酮类）通过酯键连 结为一个分子，由于头胞类干扰细菌胞壁的合 成，将喹诺酮类药物携进细菌细胞内，水解后 释放出罗氟沙星易于和细菌的核酸作用，其对 肠杆菌属及其它革兰氏阴性菌和阳性菌有强烈 的抑制作用。Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回-内酰胺类头胞菌素与喹诺酮类药物的拼合 上述设计是基于下述原因考虑的 1.喹诺酮类药物疗效确切，研究

9、深入，没有耐药性 问题 2.两大类抗菌药的抗菌谱有一定的互补性，头胞类 对革兰氏阳性菌作用较强，喹诺酮类对包括铜绿假单 胞菌在内的革兰氏阴性菌和-内酰胺耐药株作用较强 3.喹诺酮的溶解度小,中枢神经系统毒副作用,光毒性 和关节损害,可通过与-内酰胺类形成前药得以弥补 4.喹诺酮类和-内酰胺类的靶酶分别是DNA促旋酶 和转肽酶,不同的作用机制有利于降低细菌对双重作 用抗生素的耐药性Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回4、抗菌药的拼合头胞噻肟罗氟沙星Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回5、同时抑制两个受体TxA2受体拮抗剂具有潜在的抗哮喘作用，组胺H1受体及抗剂具有抗过敏作用。同时

10、抑制两个受体，可具有更好的抗哮喘作用Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回6、同时抑制两个酶的拼合物 环氧合酶（COX）和5 -酯氧酶（5-LO）可分 别催化前列腺素和白三 烯的生物合成，导致炎 症产生，同时抑制两种 酶，不仅可增强抗炎作 用，安全性也可提高达 布非隆（Darbuferone ）具有此作用，为水溶 性无致溃疡作用的口服 抗炎药达布非隆Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回7、同时对受体和酶具有作用的拼 合体 下列化合物同时对 于TxA2受体和TxA2 合成酶具有抑制作 用既可抑制催化生 成TxA2的酶系，又 对已经生成的TxA2 激活受体的作用加 以阻断，具有较好

11、的抗哮喘作用Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回具有利尿、降血压双重功能的降压药Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回降压作用显著Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回8、药物潜伏化drug latentiation 二氢吡啶类类易透过血脑凭证，可将药物携至脑内， 青霉素、头孢类难以进入中枢神经系统，不能用于脑 部疾病的治疗，二者结合起来即可Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回 药物潜伏化也可设计为将原药进行改造，使其 在体内转化为原药，属于前药类别。 拼合原理在其他地方也有很多应用 其他如雷尼替丁与柠檬酸铋钾的拼合、头孢塞 肟与氟罗沙星的拼合等。 Date 上一内

12、容 下一内容 回主目录O返回存在问题 拼合设计困难很大，成功率较低 有效药物的拼合生成无活性的产物，药 物对受体不能识别和结合作用 平和的两部分的活性强度的匹配，对两 个受体分别呈激动或拮抗作用的拼合物 难以在作用强度上适配 二者在剂量上的适配、药代动力学的要 求是否相同Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回3-2 局部修饰（Local Manipulation ） 结构改造使用的最多的就是对先导化合物 的局部修饰或变换，包括分子量大小的改 变、柔性-刚性的互换、饱和碳原子数的 改变、链状化合物的闭环以及环的开裂、 双键或不对称中心的引入、具有空间障碍 的大体积基团的除去或改变、功能基的

13、引 入或去掉、基团位置或方向的改变、分子 的电荷分布或状态的改变等Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回一、同系物变换 先导物中烷基链的延长或缩短，得到相应的同 系物，在杂原子或芳香环上引入甲基对生物活 性的影响更大，这是由于氢键的形成、位阻的 增加、电性的改变、构想以及代谢样式的改变 ，使药效学和药代动力学明显改变。 不同的先导物碳链的改变对活性的影响不同， 无固定规则 奇数和偶数碳原子对活性有交替的影响 有时低数碳链和高数碳链的作用模式正好相反Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回二、开环与关环 先导物含有环系时，将环打开就可得到链状

14、类似物， 也可将环缩小和扩环。开环类似物可在体内经氧化或 失水等代谢反应而环和为原环状物，这种开环相当于 前药 氯胍（proguanil）体外物活性，在体内被环化后具有 活性，且半衰期延长氯胍（无活性）环氯胍（有活性）Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回 多数开环类似物在体 内不会被环合，而是 以环状物的构象类似 物的形式起作用，如 雌二醇的德类似物阿 仑雌酚、己烯雌酚等 开环的分子有时会降 低活性， 如钾离子通道开放剂 色满卡林（ Cromakalin）开环后 活性降低60%； -受体激动剂可乐定 开环后活性下降30倍Cromakalin开环物ClonidineSeco-Clonid

15、ineDate 上一内容 下一内容 回主目录O返回 开链结构环合也是一个重要的修饰方法，成环后减少 并限制了分子的构象，可用其推断药物的活性构象， 但是也可能带来立体异构现象 从Norfloxacin到Ofloxacin，活性大大增加NorfloxacinOfloxacinDate 上一内容 下一内容 回主目录O返回 由于分子的柔性，可能会产生多种药理活性，成环后 分子的多样性减少，作用特异性增加，副作用相对减 少 中枢神经递质r-氨基丁酸（GABA）是介导抑制中枢 神经系统的重要内源性物质，分子中含有4个可旋转 的键，可产生多种构象，对其进行构象限制，包括成 环，可得到强效GABA激动剂GABA Trans-4- 氨基巴豆酸isoguvacineTHIP Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回三、多重键的引入 引入双键可改变分子的立体化学性质、分子构 型和构象都与饱和化合物有极大的差别，导致 生物活性发生变化 具体做法：在饱和链上引入双键；形成叉烯物 （vinylogues） 在分子链中引入乙烯基，因其导电子性，电荷 分布未发生重要变化，但分子长度和立体性质 发生改变，易发生代谢降解，毒性有所增加Date 上一内容 下一内容 回主目录O返回四、大基团的引入、除去及置换 大基团的引入会导致分子与酶或受体的相互作 用受阻，造成生物活性的改变。如青霉素、头