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1、石河子大学硕士学位论文强力霉素一侧关节腔注射对兔制动骨性关节炎模型对侧膝关节 退变的影响姓名：杨坚申请学位级别：硕士专业：外科学指导教师：史晨辉20100501I强力霉素一侧关节腔注射对兔制动骨性关节 炎模型对侧膝关节退变的影响 姓 名：杨坚（关节外科学） 指导老师：史晨辉 教授 董金波 副教授 李宽新副教授 何 斌 副教授 摘 要 目的： 研究一侧关节腔内注射强力霉素对制动兔骨关节炎模型对侧膝关节早期退变的影响及作用机制。 方法：方法： 将健康新西兰大白兔 36 只按体重、性别随机分为空白对照组、模型对照组和实验组，空白对照组 6 只，模型对照组 18 只，实验组 12 只。模型对照组按 4
2、，8，12W 三个不同时间点随机分为 3 组，每组 6 只。实验组按 8，12W 两个不同时间点随机分为 2 组。模型对照组和实验组均给予石膏固定左下肢。石膏固定 4 周后，给药组每日给予 1.33%的强力霉素 0.3 毫升左膝关节腔内注射，然后分批处死兔取右膝关节软骨进行相关指标的检测。 结果：结果： （1）与空白对照组比较，模型组软骨面颜色变暗，软骨表面有溃疡形成，mankin 评分明显高于空白对照组（P0.05） ，血液及关节中 MMPs-3、 IL-1表达较高（P0.05） 。关节液中iNOS 及 NO表达较高（P0.05） （2）与模型对照组比较，给药组软骨面光滑，mankin 评分
3、较低（P0.05） ，血液及关节中MMPs-3、 IL-1表达较低（P0.05） 。关节液中iNOS 及 NO表达较低（P0.05） ， 结论：结论： （1）制动兔骨关节炎模型对侧膝关节由于负重的增加、生物力学平衡改变及相关细胞因子及介质通过血液作用，也可出现关节软骨早期退变的表现，且随着时间的推移，退变的程度也越来越重。 （2） 强力霉素经关节腔注射后，可通过局部作用及血液作用对兔膝对侧骨关节炎软骨早期退变起明显缓解作用，能有效预防及治疗骨关炎的早期病变。 （3）强力霉素对关节早期退变有明显缓解作用，其作用机制之一是通过对软骨、滑膜、血液、关节液中的 MMP-3、IL-1、iNOS 及 NO
4、 表达的抑制来完成的。 关键词关键词：骨关节炎；强力霉素； MMPs-3；IL-1；iNOS 及 NO 论文类型：论文类型：B（应用研究） IIThe effect of Intra-articular Injection with doxycycline on the early degeneration of opposite knee of the Immobilizied rabbit model osteoarthritis Postgraduate:Yang Jian (Joint Surgery) Advisors: Prof. Shi Chen-Hui Associate-Pr
5、of. Dong Jin-Bo Associate-Prof. Li Kuan-Xing Associate-Prof. He Bing Abstract Purpose： study on The effect and action mechanism of Intra-articular Injection with doxycycline on the early degeneration of opposite knee of the braking rabbit model osteoarthritis. Methods： The 36 rabbits were divided in
6、to blank control group，model control group， and experimental animals according to the weight and the sex,6 cases for blank control group ，18 cases for model control group and 12 cases for experimental group. Model control group animals were randomly divided into three groups acording to time,6 cases
7、 for each group. Experimental group animals were randomly divided into two groups acording to time,6 cases for each group. Both Model control group and experimental group were given left lower extremity fixed by gypsum.After 4 week, the treatment group were intraarticularly injected 1.33% doxycyclin
8、e 0.3ml once a day in eight weeks in left. Histological change of cartilage and synovium of left knee joint each animals were detected. Results： 1. compare with the blank control group， the colour of cartilage of model group became dark. Mankin score high（P0.05）, high activities of MMPs-3、 IL-1（P0.0
9、5）in blood and in knee joint. high activities of iNOS and NO in knee joint 2. compare with the model control group， the cartilage of experiment group is smooth， Mankin score Low（P0.05）, low activities of MMPs-3、 IL-1（P0.05）in blood and in knee joint.（P0.01）. low activities of iNOS and NO in knee joi
10、nt. Conclusion： 1. The change on the early degeneration of opposite knee of the Immobilizied rabbit model osteoarthritis is same to the original human osteoarthritis. III2. Mitigative Effect of Intraarticularly injection with doxy -cycline on the early degeneration of opposite knee of the Immobilizi
11、ed rabbit model osteoarthritis. 3. Mitigative Effect of Doxycycline on the early degeneration of opposite knee of the Immobilizied rabbit model osteoarthritis, The action mechanism was positively related with the expression of MMP-3、 IL-1、 iNOS and NO.The MMP-3、 IL-1、 iNOS and NO levels in serum and
12、 synovial fluid of the knees can reflect the degree of synovitis and accumulative cartilage injury as a biomarker, especially accumulative cartilage injury. Keywords：osteoarthritis: Doxycycline; MMPs-3; IL-1; iNOS and NO Type of paper: B (applicated research) V前 言 （Introduction） 骨关节炎(Osteoarthritis，
13、OA)又称退行性骨关节炎(Degenerative arthritis)、骨关节病(Osteoarthritis)等，是最常见的关节疾患之一，主要表现为关节软骨退变、磨损，骨刺形成，导致关节肿胀、疼痛、畸形和功能障碍等。疼痛和僵直，严重影响人们的日常生活。目前认为,OA 是由于各种原因引起关节软骨纤维化、劈裂、溃疡、脱失而致的全关节疾病,包括软骨退变脱失、软骨下骨硬化或囊性变、关节缘骨赘形成、滑膜增生、关节囊挛缩、韧带变性或挛缩、肌肉萎缩无力等。骨关节炎发病率高，病因复杂，其发病机制与许多因素有关。近年来人们发现在软骨退变降解过程中金属蛋白酶、细胞因子的调控异常在 OA的关节软骨及滑膜损伤中起
14、重要作用。 骨关节炎是由一些复杂机制导致关节的进行性破坏。 目前比较认可的和普遍能接受的观点是骨关节炎是机械性和生物性因素相互作用,使关节软骨细胞、细胞外基质和软骨下骨合成与降解的正常进行失去平衡的结果;但各因素作用方式、发生机理都尚未清楚。近年来研究表明，生物因子广泛存在于各种组织中,它们从分子水平上对多种疾病发生、发展起着重要的调节作用。同样许多因子在OA 的发病过程中亦起着重要的作用,它可加速软骨基质的分解代谢,加速软骨退变1。目前已阐明作用机制的因子已达 50 多种,其中经实验或临床证实可能与与OA 有关的近 10 种，近年来对骨关节炎致病因子的研究主要集中于基质金属蛋白酶(Marti
15、x Metalloproteinases MMPs)，白细胞介素-l(IL-1)，肿瘤坏死因子-a(TNF-a)，前列腺素 E2(PGE2)及一氧化氮(NO)等。MMPs 是参与降解全身组织细胞外基质及基底膜的内肽酶的总称，其更具作用底物不同，分为众多种。许多研究表明 MMPs 在关节疾病的病理过程中起重要作用，但很难准确说明某一种 MMPs 在关节疾病进程中的作用。 研究表明 IL-1 是导致软骨功能衰退最具影响力的细胞因子之一。IL-1 具有广泛的生物学效应，可在局部或全身发挥作用，其中参与炎症反应是其非常重要的一项功能。NO 是一种细胞间信使分子,可介导许多生物学现象。iNOS 可导致重
16、要炎性介质 NO 的产生,NO 可引起软骨代谢的紊乱,同时可抑制软骨细胞增殖,促使软骨细胞消亡， 促进滑膜细胞产生前炎性细胞因子,调节软骨细胞功能,使 iNOS 大量合成, iNOS 使 NO 含量增高,过高的 NO 抑制基质中蛋白多糖的合成,也可进一步促进前炎性细胞因子释放,抑制细胞外基质分泌和胶原合成,形成恶性循坏;。这些变化均可导致关节软骨修复能力下降,软骨破坏增加,加速软骨退变。 骨关节炎以反复发作的疼痛和逐渐出现的关节活动障碍为主要表现， 其治疗目的是缓解疼痛、改善功能并重建受损软骨及骨的结构。长期以来，对其主要的治疗方式包括手术治疗及药物治疗，其中药物治疗包括：用镇痛药和非甾体类消VI炎药(NSAIDS)缓解症状，但他们均不能阻止 OA 的病程进展，长期服用还会产生许多严重的并发症，而且有研究表明长期服用有可能增加软骨的破坏。虽然目前OA 的发病机制尚不清楚，但已认识到 OA 是以关节软骨的代谢紊乱和降解为特征的慢性退行性疾病，因软骨自身没有血运，一旦损伤退变，缺
