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1、缓控释注射给药系统的研究缓控释注射给药系统的研究 开发进展开发进展上海医药工业研究院上海医药工业研究院 陈庆华陈庆华内容内容 生物降解聚合物类型生物降解聚合物类型 生物降解聚合物在医疗器械领域的应用生物降解聚合物在医疗器械领域的应用 外科缝线外科缝线 整形外科紧固件整形外科紧固件 血管支架血管支架 缓控释注射剂缓控释注射剂 微球注射剂微球注射剂 原位凝胶注射剂 （1.沉淀型 2.温敏型）原位凝胶注射剂 （1.沉淀型 2.温敏型） 埋植型缓控释制剂埋植型缓控释制剂 可注射型埋植剂可注射型埋植剂 聚酸酐埋植剂（片剂，微棒）聚酸酐埋植剂（片剂，微棒） 嵌段共聚物(纳米）胶束嵌段共聚物(纳米）胶束 结
2、语结语生物降解聚合物类型生物降解聚合物类型生物降解聚合物类型类型分类举例天然聚合物多糖类壳聚糖、葡聚糖、海藻酸盐、淀粉、玻 璃酸等多肽蛋白质类骨胶、明胶、牛血清白蛋白(BSA)人血清白蛋白(HSA)化学合成聚合物聚酯类PGA、PLA、PCL、DL-PLG、PDO聚酸酐类聚原酸酯聚磷腈聚磷酸酯聚酰胺化学合成生物降解聚合物优点 良好的生物相容性和生物降解性 通过规范的化学聚合工艺，可很好控制质量和保 证质量重现性 体内外降解速度可通过改变聚合单体比例、聚合 物分子量调节 可大批量生产、成本较低PLGA 合成与降解yOHCHCO OCHCOCH3CH3xOCH2CO OCH2CO OHOHOHCHC
3、OCH3OHCH2CO OHCatalystH2OPLGALactic acid(乳酸）Glycolic acid （羟基乙酸）PLA/PLGA 体内动向一一.生物降解聚合物生物降解聚合物 在医疗领域的应用在医疗领域的应用1. 外科缝线外科缝线 2.整形外科紧固件整形外科紧固件 3.血管，腔道支架血管，腔道支架缝线和整形外科固定装置 年销售额年销售额（美国） 1995年：3亿美元 （目前：12-15亿美元） 95%可吸收外科缝线， 5%整形外科固定装置 有关研发论文有关研发论文 七十年代6070篇/年 九十年代400篇以上/年 （目前：千篇以上）外科可吸收缝线 易打结缝线（Braid Sutu
4、re） 单股缝线 （Monofilament Suture）材料： PGA，GA和l-LA共聚物，GA二噁烷三叉 碳酸酯共聚物和GAl-LA共聚物整形外科紧固件 固定件紧固螺栓（踝关节，膝关节，手部） 固定件平头钉，骨针（韧带联接，关节半月 板） 固定装置（颅骨，颌骨，面部） 其他： 牙科创口护膜；牙周手术前固定膜，可吸收 绷带；肠切除吻合圈，夹；人工喉管；组织 再生支架等材料：l-PLA，dl-LA和GA共聚物血管，腔道用支架血管，腔道用支架 （钴铬合金）（钴铬合金）冠状动脉支架，冠状动脉支架， 食道支架，食道支架， 肠道，胆道支架等肠道，胆道支架等外涂生物可降解聚合物 (含药物） 合金支架
5、 Biodegradable stend抗血栓：雷帕霉素支架 腔道肿瘤：紫杉醇支架等。 目前世界年销售额：25.3亿美元二二.药物缓控释注射剂药物缓控释注射剂微球注射剂微球注射剂 502H, 503H 美国Birmingham Polymer. Inc. Lactel50/50 DL PLG; 50/50 DL PLG-COOH国内-武田研制的PLGA微球质量比较a.GPC (Mw/Mn)No.1234产地武田武田国产国产Mw/Mn4.43.71.51.6b. 1H-NMRc. DSC武田 Tg: 45.32848.190国产 Tg: 46.16148.084丙氨瑞林-PLGA 微球pGlu-
6、His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5C56H78N16O12 nC2H4O2Mw=1227.39丙氨瑞林微球的包封率与收率批号970331970419970706包封率(%)81.680.6100.0收率(%)92.591.795.7注: 970331、970419 采用武田PLGA制备; 970706 采用国产PLGA 制备.丙氨瑞林微球体外释放速率010203040020406080100Time(day)Cumulative dissolution(%)1-36 d:Y=0.1216 + 0.02224t r=0.994丙氨瑞林微球体内释药速
7、率010203040020406080100Time(day)Remain at injection site(%)1-36 d:Y= 0.8178+ 0.2266 t r=-0.986丙氨瑞林微球体内外释药速率相关性02550751001250255075100125Release at physiological buffer(%)In vivo Release(%)Y= 0.0396+ 1.042 t r=0.979丙氨瑞林微球对大鼠血浆 黄体酮水平的抑制232425260102030MS low dose s.c. MS low dose i.m. MS middle dose s.c
8、. MS middle dose i.m. MS hign dose s.c. MS hign dose i.m. Routine injection Negative controlTime(day)Rat plasma progesterone(ng/ml)丙氨瑞林微球对大鼠血浆 雌二醇水平的抑制2324252615.525.535.545.5Routine injectionMS low dose i.m. MS middle dose i.m. MS middle dose i.m. MS high dose s.c. MS high dose i.m.MS low dose s.c.
9、Negative controlTime(day)Rat plasma estradiol (pg/ml)丙氨瑞林微球对大鼠 子宫内膜异位的疗效84.7187.787.5285.72-32.75-30.1983.2489.21-38.04-40-20020406080100-40-20020406080100S.C.i.m.S.C.i.m.MS.200g/kg/dMS.100g/kg/dLHRH-A 100g/kg/dovariotomyMS.20g/kg/dS.C.i.m.0.9% NaCl国产亮丙瑞林微球与抑那通 Enantone累积释放曲线0102030020406080100Domes
10、ticEnantoneTime(day)Cumulative dissolution(%)国产亮丙瑞林微球对大鼠子宫内膜 异位的疗效-10.2-4057.380.28994.494.798.778.398.287.293.6-40-20020406080100-40-20020406080100123456123456First UseSecond Use1.PLGA-ms.2.LA-ms 相当于 LA 2g/(Kgd)3.LA-ms 相当于 LA 20g/(Kgd)4.LA-ms 相当于 LA 200g/(Kgd)5.Enantone 相当于 LA 20g/(Kgd)6.LA 相当于 LA
11、2g/(Kgd)其他开发和研究中的微球注射剂 生长激素微球注射剂（Neutropine Depot） 生长抑素微球注射剂（Somatostatin Depot） 破伤风类毒素微球注射剂（Tantanstoxoid, TT Depot） 研究开发中蛋白质类微球注射剂： 促红细胞生长素（EPO）；-干扰素（rhIFN- ）；白 介素（IL-）；人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM- CSF）；肿瘤坏死因子（TNF）；皮肤增长因子可生物降解微球缓释注射剂的质量评价可生物降解微球缓释注射剂的质量评价一一.微球的物理特性评价微球的物理特性评价（一）形态（一）形态（二）粒径及其分布（二）粒径及其分布（三）载
12、药量及其均匀度（三）载药量及其均匀度（四）药物包封率（四）药物包封率（五）有机溶媒残余量（五）有机溶媒残余量（六）聚合物的玻璃化转变温度与晶型改变（六）聚合物的玻璃化转变温度与晶型改变（七）其他（七）其他可生物降解微球缓释注射剂的质量评价可生物降解微球缓释注射剂的质量评价二二.微球的药剂学特性评价微球的药剂学特性评价（一）释放试验（一）释放试验（二）聚合物材料的降解（二）聚合物材料的降解（三）微球的微生物检查（三）微球的微生物检查近年本研究组微球项目研发情况微球项目微球项目释药时间释药时间丙氨瑞林-PLGA微球注射剂1月亮丙瑞林-PLGA微球注射剂1月抗AD中药有效单体-PLGA微球注射剂0.
13、5月甾体激素R2323-PLGA 微球注射剂0.5月抗前列腺增生甾体激素-PLGA微球注射剂1月牛重组生长素-PLGA 微球注射剂诺美孕酮-PLGA微球注射剂1月13月II.原位凝胶注射剂（1.沉淀型） （Biodegradable injectable in Situ forming implant）盐酸多西环素盐酸多西环素PLA- NMP体液Syringe ASyringe BSyringe A with liquid polymerSyringe B with doxycycline hyclate powder原位凝胶注射剂原位凝胶注射剂( 2. 温敏型）温敏型）（Biodegrada
14、ble injectable in Situ forming implant） 可生物降解型可生物降解型聚酯与聚乙二醇（聚酯与聚乙二醇（PEG）的嵌段共聚物）的嵌段共聚物?ABA和和BAB两种不同的类型两种不同的类型?A为亲水性的聚乙二醇，为亲水性的聚乙二醇，B为疏水性的聚酯如为疏水性的聚酯如PLA、PLGA或或PCLABA型和型和BAB型嵌段共聚物由溶液向凝胶转变的机理型嵌段共聚物由溶液向凝胶转变的机理PEG-PLGA ABA与与BAB三嵌段共聚物在水中的胶束链段结构三嵌段共聚物在水中的胶束链段结构悬状端基悬状端基A-B-A三嵌段共聚物胶束A-B-A三嵌段共聚物胶束环状环状桥接桥接B-A-B
15、三嵌段共聚物胶束B-A-B三嵌段共聚物胶束ABCDEFPEGPLGAA ?B ?C ?D ?E ?温度温度(oC)浓度浓度(wt%)Sol胶凝胶凝F ?溶胶沉淀溶胶沉淀MacroMed 公司公司ReGel温度敏感型原位凝胶注射剂温度敏感型原位凝胶注射剂研发产品研发产品:(1)紫杉醇紫杉醇ReGel(缓释六周缓释六周)(2)胰岛素、重组人生长素（胰岛素、重组人生长素（rhGH）、粒细胞集 落刺激因子（）、粒细胞集 落刺激因子（G-CSF）和重组乙肝表面抗原等）和重组乙肝表面抗原等 (药物聚合物浓度达到药物聚合物浓度达到1530%（W/W）时，）时， LCST:30)生物降解原位凝胶注射剂优点：生
16、物降解原位凝胶注射剂优点： 制备简单制备简单 用药方便用药方便 容易实现控制释放容易实现控制释放 材料的生物相容性高和毒性小等材料的生物相容性高和毒性小等 问题问题: 水溶性药物的突释作用水溶性药物的突释作用 多肽蛋白质药物在水溶液中的稳定性多肽蛋白质药物在水溶液中的稳定性 体内释药速率的控制等体内释药速率的控制等可注射型埋植剂可注射型埋植剂 生物降解埋植剂生物降解埋植剂 聚酸酐埋植剂聚酸酐埋植剂埋植型缓控释制剂埋植型缓控释制剂Zoladex(goserelin acetate Implant )聚酸酐类型埋植剂聚酸酐类型埋植剂nOCO(CH2)8COmOO CO(CH2)3OCOOCO(CH2)8COmCHCH2(CH2)6CH3OCO(CH2)12CHCH2(CH2)6CH3(CH2)12COnCOmO(CH2)
