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1、1细菌耐药细菌耐药细菌耐药细菌耐药挑战与对策挑战与对策挑战与对策挑战与对策华中科技大学同济医学院华中科技大学同济医学院 附属同济医院感染科 田德英附属同济医院感染科 田德英TONGJI MEDICAL COLLEGETONGJI MEDICAL COLLEGE HUAZHONG UNIVERSITY OF SCIENCE 41:435-64. 12细菌生物被膜的形成过程细菌生物被膜的形成过程可逆性黏附不可逆黏附微菌落形成成熟生物膜生物膜扩散可逆性黏附不可逆黏附微菌落形成成熟生物膜生物膜扩散13成熟生物被膜的特点成熟生物被膜的特点 高度有组织的结构，具有不均质性高度有组织的结构，具有不均质性 由
2、塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多 聚基质所占据。由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多 聚基质所占据。 较浮游状态细菌对抗生素的敏感性降低较浮游状态细菌对抗生素的敏感性降低101000倍。倍。14 本课题组对铜绿假单胞菌生物被膜胞外多聚基质 的主要成分本课题组对铜绿假单胞菌生物被膜胞外多聚基质 的主要成分藻酸盐及其调节基因藻酸盐及其调节基因mucA进行 了研究。进行 了研究。 本课题组倪明博士从一位反复肺部感染的老年患 者痰标本中分离出一株含新型突变本课题组倪明博士从一位反复肺部感染的老年患 者痰标本中分离出一株含新型突变mucA基因的 黏液型铜绿假单胞菌，命名
3、为基因的 黏液型铜绿假单胞菌，命名为PA17。生物被膜的胞外多聚基质生物被膜的胞外多聚基质PA17PAO115 新型突变的mucA基因第166333位核苷酸片段缺失，该基因全序列已被GenBank接受，序列号AY608668。 通过同源重组方法对该新型突变的基因功能进行了系列研究。新的新的mucA基因突变基因突变16 PAOmucA56、PAO1的成熟生物被膜形态相 似；的成熟生物被膜形态相 似； 含经典含经典mucA突变的黏液型菌株突变的黏液型菌株PDO300生物被 膜随时间延长，耐药性增加；而生物被 膜随时间延长，耐药性增加；而PAOmucA56生 物被膜随时间延长，耐药性增加不明显。生
4、物被膜随时间延长，耐药性增加不明显。 我们推测我们推测新的新的mucA基因通过藻酸盐以外的途径 调节生物被膜的形成并影响耐药性。基因通过藻酸盐以外的途径 调节生物被膜的形成并影响耐药性。 本课题组对这方面的研究还在进行中。本课题组对这方面的研究还在进行中。结果结果17 概述概述 细菌耐药机制细菌耐药机制 治疗对策治疗对策治疗对策治疗对策? 合理选择抗生素合理选择抗生素合理选择抗生素合理选择抗生素? 抗生素使用中应注意的几点问题抗生素使用中应注意的几点问题? 细菌生物被膜的治疗细菌生物被膜的治疗18合理选择抗生素合理选择抗生素 重视细菌培养和药敏试验，根据药敏结重视细菌培养和药敏试验，根据药敏结
5、重视细菌培养和药敏试验，根据药敏结重视细菌培养和药敏试验，根据药敏结 果选择抗生素；果选择抗生素；果选择抗生素；果选择抗生素； 经验用药：经验用药：经验用药：经验用药：?根据本地甚至本病区的细菌流行和耐 药状况选药根据本地甚至本病区的细菌流行和耐 药状况选药? 序贯序贯 / 降阶梯用药策略的选择降阶梯用药策略的选择19早期经验用药的重要性早期经验用药的重要性金黄色葡萄球菌败血症不同时间使用抗菌药物的疗效金黄色葡萄球菌败血症不同时间使用抗菌药物的疗效Lodise TP, et al. Clin Infect Dis, 2003, 36: 1418-142319.3%33.3%0510152025
6、303544.75h(n=119)44.75h(n=48)19.3%33.3%0510152025303544.75h(n=119)44.75h(n=48)开始用药时间病死率（%)开始用药时间病死率（%)20经验用药策略经验用药策略序贯疗法（序贯疗法（序贯疗法（序贯疗法（sequential therapysequential therapysequential therapysequential therapy）降阶梯治疗（降阶梯治疗（降阶梯治疗（降阶梯治疗（dededede- - - -escalation therapyescalation therapyescalation thera
7、pyescalation therapy）21序贯疗法序贯疗法适用于低危患者；适用于低危患者；适用于低危患者；适用于低危患者；可能遗漏主要致病菌，或致病菌已产可能遗漏主要致病菌，或致病菌已产可能遗漏主要致病菌，或致病菌已产可能遗漏主要致病菌，或致病菌已产 生耐药而导致治疗失败。生耐药而导致治疗失败。生耐药而导致治疗失败。生耐药而导致治疗失败。22降阶梯治疗降阶梯治疗适用于严重感染的危重患者适用于严重感染的危重患者适用于严重感染的危重患者适用于严重感染的危重患者根据当地细菌流行病学资料，起始用适当的根据当地细菌流行病学资料，起始用适当的根据当地细菌流行病学资料，起始用适当的根据当地细菌流行病学资
8、料，起始用适当的 广谱抗生素进行广谱抗生素进行广谱抗生素进行广谱抗生素进行“重锤猛击重锤猛击重锤猛击重锤猛击”根据临床疗效和微生物检查结果进行再评价根据临床疗效和微生物检查结果进行再评价根据临床疗效和微生物检查结果进行再评价根据临床疗效和微生物检查结果进行再评价根据评价结果调整抗感染方案，降级换用窄根据评价结果调整抗感染方案，降级换用窄根据评价结果调整抗感染方案，降级换用窄根据评价结果调整抗感染方案，降级换用窄 谱抗生素谱抗生素谱抗生素谱抗生素23降阶梯治疗的临床意义降阶梯治疗的临床意义防止病情迅速恶化，降低死亡率；防止病情迅速恶化，降低死亡率；防止病情迅速恶化，降低死亡率；防止病情迅速恶化，
9、降低死亡率；根据病原学检查结果及临床反应适时换根据病原学检查结果及临床反应适时换根据病原学检查结果及临床反应适时换根据病原学检查结果及临床反应适时换 用窄谱抗生素，可防止细菌产生耐药；用窄谱抗生素，可防止细菌产生耐药；用窄谱抗生素，可防止细菌产生耐药；用窄谱抗生素，可防止细菌产生耐药；降低治疗费用降低治疗费用降低治疗费用降低治疗费用。24治疗对策治疗对策 合理选择抗生素合理选择抗生素合理选择抗生素合理选择抗生素 抗生素使用中应注意的几点问题抗生素使用中应注意的几点问题 细菌生物被膜的治疗细菌生物被膜的治疗细菌生物被膜的治疗细菌生物被膜的治疗? 内毒素释放内毒素释放? 根据抗生素的根据抗生素的P
10、K/PD参数选择正确的给药方案参数选择正确的给药方案? 耐药菌的抗生素选择耐药菌的抗生素选择? 抗生素的联合用药抗生素的联合用药? 抗生素在重型肝炎患者中的使用抗生素在重型肝炎患者中的使用25杀菌，控制感染杀菌，控制感染杀菌，控制感染杀菌，控制感染G G- -杆菌败血症杆菌败血症杆菌败血症杆菌败血症应用抗菌药物应用抗菌药物应用抗菌药物应用抗菌药物细菌裂解释放内毒素细菌裂解释放内毒素细菌裂解释放内毒素细菌裂解释放内毒素病死率居高不下病死率居高不下病死率居高不下病死率居高不下加重内毒素血症加重内毒素血症加重内毒素血症加重内毒素血症内毒素释放内毒素释放26内毒素释放影响因素内毒素释放影响因素内毒素释
11、放影响因素内毒素释放影响因素 抗菌作用机制抗菌作用机制抗菌作用机制抗菌作用机制使细菌形成球状体：使细菌形成球状体：内毒素内毒素内毒素释放内毒素释放快、少，快、少，如亚胺培南、头孢吡肟如亚胺培南、头孢吡肟 使细菌形成丝状体：使细菌形成丝状体：内毒素内毒素内毒素释放内毒素释放慢、多，慢、多，如头孢噻肟、头孢曲松如头孢噻肟、头孢曲松 抑制蛋白合成：抑制蛋白合成：内毒素内毒素内毒素释放内毒素释放慢、少，慢、少，如氨基苷类、喹诺酮类如氨基苷类、喹诺酮类 药物种类药物种类药物种类药物种类：-内酰胺类氨基苷类喹诺酮类（环丙沙星除外）内酰胺类氨基苷类喹诺酮类（环丙沙星除外） 细菌种类细菌种类细菌种类细菌种类
12、：大肠埃希菌 、肺炎克雷伯菌 ：亚胺培南头孢他啶大肠埃希菌 、肺炎克雷伯菌 ：亚胺培南头孢他啶 铜绿假单胞菌 ：亚胺培南头孢他啶铜绿假单胞菌 ：亚胺培南头孢他啶27根据PK/PD参数选择正确的给药方案根据PK/PD参数选择正确的给药方案分类分类代表药物代表药物特点特点建议投药方法建议投药方法时间依 赖性时间依 赖性-内酰胺类 糖肽类内酰胺类 糖肽类PAE短，杀菌作用主要取 决于血药浓度超过致病菌短，杀菌作用主要取 决于血药浓度超过致病菌 MIC的时间（的时间（TMIC)增加给药次数 延长点滴时间 或持续给药增加给药次数 延长点滴时间 或持续给药浓度依 赖性浓度依 赖性氨基苷类 喹诺酮类氨基苷类
13、 喹诺酮类PAE长，杀菌作用主要取 决于血药峰浓度的高低长，杀菌作用主要取 决于血药峰浓度的高低剂量集中使用 间隔时间延长剂量集中使用 间隔时间延长抗生素根据药代动力学抗生素根据药代动力学抗生素根据药代动力学抗生素根据药代动力学/ /药效学参数（药效学参数（药效学参数（药效学参数（PK/PDPK/PD）大致分）大致分）大致分）大致分 为时间依赖性与浓度依赖性两类为时间依赖性与浓度依赖性两类为时间依赖性与浓度依赖性两类为时间依赖性与浓度依赖性两类28抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应(PAE(PAE) ) ) )抗生素后效应指细菌与抗生素短暂接触后，当抗生素后效应指细菌与抗生素短暂
14、接触后，当抗生素后效应指细菌与抗生素短暂接触后，当抗生素后效应指细菌与抗生素短暂接触后，当 药物浓度下降，低于药物浓度下降，低于药物浓度下降，低于药物浓度下降，低于MICMIC或消除后，细菌生或消除后，细菌生或消除后，细菌生或消除后，细菌生 长仍受到持续抑制效应。长仍受到持续抑制效应。长仍受到持续抑制效应。长仍受到持续抑制效应。PAE(h) 抗菌药物细菌在体外在体内内酰胺类革兰阳性球菌抗菌药物细菌在体外在体内内酰胺类革兰阳性球菌1226革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌11革兰阳性球菌革兰阳性球菌26410革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌2628蛋白质、核酸合 成抑制剂蛋白质、核酸合 成抑制剂1)1) 包括氨基
15、糖苷类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、利福霉素类包括氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、利福霉素类29 鲍曼不动杆菌：鲍曼不动杆菌：鲍曼不动杆菌：鲍曼不动杆菌：临床上不断出现临床上不断出现临床上不断出现临床上不断出现“ “泛耐泛耐泛耐泛耐” ”菌株菌株菌株菌株泛耐泛耐泛耐泛耐(Pan(Pan- -resistance)resistance)的可选择多粘菌素的可选择多粘菌素的可选择多粘菌素的可选择多粘菌素B B、E E， 舒巴坦、舒巴坦、舒巴坦、舒巴坦、- -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类/ /舒巴坦复合制剂、四环素、舒巴坦复合制剂、四环素、舒巴坦复合制剂、四环素
16、、舒巴坦复合制剂、四环素、多西环素、替加环素多西环素、替加环素多西环素、替加环素多西环素、替加环素 嗜麦芽窄食单胞菌：嗜麦芽窄食单胞菌：嗜麦芽窄食单胞菌：嗜麦芽窄食单胞菌：左旋氧氟沙星、替卡西林左旋氧氟沙星、替卡西林左旋氧氟沙星、替卡西林左旋氧氟沙星、替卡西林/ /克克克克 拉维酸、拉维酸、拉维酸、拉维酸、SMZ/TMP SMZ/TMP 多重耐药的非发酵多重耐药的非发酵多重耐药的非发酵多重耐药的非发酵GG菌菌菌菌耐药菌的抗生素选择耐药菌的抗生素选择30抗生素的联合用药抗生素的联合用药抗生素的联合用药抗生素的联合用药协同效应协同效应拮抗效应拮抗效应相加效应相加效应无关效应无关效应繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂 (-内酰胺类)静止期杀菌剂静止期杀菌剂静止期杀菌剂静止期杀菌剂 (氨基苷类)快速抑菌剂快速抑菌剂快速抑菌剂快速抑菌剂( (大
