美国血液学会免疫性血小板减少症基于证据的实践指南_儿童_

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1、专家笔谈美国血液学会免疫性血小板减少症 基于证据的实践指南( 儿童)卢新天编译作者单位: 100034北京大学第一医院儿科Email:dr luxt gmail com1996 年美国血液学会( American Society of He-matology， ASH) 出版的免疫性血小板减少性紫癜( ITP) 指南已经成为诊断和治疗 ITP 的重要参考标准。近年来各国的血液学家对 ITP 疾病的名词、 概念和治疗思路等方面作了新定义， ASH 认为在此条件下有必要对 1996 年的指南进行更新修订。现在版本的指南参考了自 1996 年初版以来 ITP 诊断和治疗的文献， 对有关文献进行综述分

2、析， 并 行 GRADE 系统评级， 以临床证据为基础对 ITP 提出诊断和治疗的指南， 指南分为推荐( recommend) 和建议( suggest) 两个层次， 前者的临床证据较后者更充分。此版本对 ITP 涉及的有些方面没有提出指南，原因在于缺少有力的临床证据。ASH 认为对 ITP 处理的很多方面缺少高质量的证据， 其中包括 ITP 病人出血的处理、 儿童和成人 ITP 二线治疗、 脾切除的时间选择、 应用血小板输注治疗的域值( 包括用抗血小板药) 等， ASH 期盼今后的临床研究能够得出更多更好的研究结果。名词和诊断ITP 属于自身免疫性疾病， 为不明原因的刺激引发的免疫反应导致血

3、小板破坏过多， 超过骨髓代偿性产生血小板的速率， 临床出现血小板计数降低。目前已有证据表明， ITP 的病理生理过程中， 除血小板破坏过多以外， 在很多病人骨髓血小板生成也减少。由许多国家的血液学家组成的国际工作组( In- ternational working group， IWG) 于 2009 年发表的共识提出对 ITP 名词、 概念， 定义和疗效判定应统一标准。在这个共识中， IWG 建议将特发性血小板减少性紫癜( idiopathic thrombocytopenic purpura， ITP) 重新定义为免疫性血小板减少性紫癜( immune throm-bocytopenic

4、purpura， ITP) ， 或者直接去掉紫癜( pur-pura) 定义为免疫性血小板减少症( immune thrombo-cytopenia， ITP) 。在此基础上将 ITP 分为原发性 ITP( primary ITP) 和继发性 ITP( secondary ITP) ， 将免疫机制引起的血小板减少分为两大类。继发性 ITP 与某些疾病相关， 其中主要包括自身免疫性疾病( 特别是抗磷脂抗体综合征) 、 病毒感染( 主要包括 HCV和 HIV) 、 药物所致等。 ASH 同意 IWG 建议的以上分类， 也同意新建议的 ITP 分期: 初诊 ITP( newly diagnosed

5、ITP) ， 确诊 3个月内的 ITP; 持续性 ITP( persistent ITP) ， 确诊 3 个月至 12 个月的 ITP; 慢性 ITP( chronic ITP) ， 病程超过 12 个月的 ITP; 另外， 提出重型 ITP( severe ITP)的概念， 即病人发病时有需要立即处理的出血症状或病程中新的出血症状必须应用提升血小板的药物治疗， 包括增加原有药物剂量。 IWG 建议原发性 ITP 诊断标准从原来的低于150 109/L 修改为低于 100 109/L， 同时仍强调血小板减少没有其他原因可以解释。ASH 指南注意到这个标准并没有正式生效， 标准也不适用于继发性

6、ITP。ASH 指南的综述部分， 仍沿用论文作者所采用的血小板低于 150 109/L 的标准。 ASH 认为 IWG 建议的 ITP 的疗效标准( 表 1)虽然不是建立在证据基础之上， 但这个标准起到很好的标准化的作用， 可以更好的对不同的临床研究进行比较。另一方面也发现这个疗效标准尚不能对所有临床研究结果进行细致的评价。 IWG 和 ASH 都认为， 难治性 ITP 是脾切除后仍然表现为重型 ITP 的病人。未行脾切除的病人不包括在难治性 ITP 之内， 建议根据病人对各种药物的疗效初步分为有效和无效两类。但难治性 ITP 可以暂时对皮质激素或 IVIG 有反应。确诊为难治性 ITP 的病

7、人必须彻底排除所有伴有血小板减少的疾病。难治性 ITP 的标准更适用于成人 ITP。对于儿童来讲， ASH 持与 IWG 一致的观点， 即儿童也应有232中国小儿血液与肿瘤杂志 2011 年 10 月第 16 卷第 5 期J China Pediatr Blood Cancer，October 2011， Vol 16， No5难治性 ITP 的定义及标准， 以说明病情的严重性及药物治疗是否有效。考虑到大多数儿童 ITP 有自限性的过程， 般不会很快的做脾切除治疗 ， “难治性” 这一定义并不能反映出病情危重的情况。建议不采用 “难治性” 这个名词而考虑选择其他的诊断名词。对绝大多数儿童 IT

8、P 也建议根据患儿对药物的治疗效果初步分为有效和无效两类。儿童期 ITP1病例 1儿童初诊 ITP3 岁， 出现瘀斑、 瘀点 24 h。既往无出血表现，无血小板减少和出血性疾病家族史。体检发现四肢皮肤少数散在紫癜和小片瘀斑。无其他活动性出血表现， 无淋巴结肿大及肝脾肿大。血小板计数 8 109/L， 其他正常。外周血涂片见少数大血小板， 未见其他异常。 1 1 儿童 ITP 的诊断问题: 对例 1 患儿， 还需要其他实验室检查帮助确定诊断吗?相比 1996 年 ASH 指 南， 本 指 南 有 较 大 改动 骨髓涂片检查不再是初诊患者必须进行的检查。详细的病史、 体检、 血常规和外周血涂片是诊

9、断 ITP 重要的关键点。没有足够的证据推荐或建议常规检查血小板抗体、 抗磷脂抗体和抗核抗体， 也不建议以血小板生成素， 自动分析仪测定的血小板参数作为疑诊儿童和青少年 ITP 的参考检查。ITP 可以是普通变异型免疫缺陷病( CVID) 发病的表现之一，不少儿科医生要检测 ITP 患儿的血清免疫球蛋白以除外 CVID。一个系列研究发现， 21 例 CVID 中的 17 例发病时只有 ITP 的症状。然而， 目前并没有明确要求对所有 ITP 患儿进行 CVID 的筛查。存在以下异常: 发热、 骨关节痛、 血小板降低家族史、 既往经常有瘀斑、 有 HIV 感染的危险因素、 骨骼或软组织畸形、 皮

10、疹、 淋巴结肿大、 血红蛋白降低、白细胞计数或形态不符合典型 ITP， 应进行相关检查。如果个人史、 家族史、 体检、 血常规、 外周血涂片为典型 ITP， 则不必要进行其他检查。一个 332 例儿童和青春期 ITP 的回顾性研究发现， 所有这些典型病例中没有发现急性白血病， 只有 1 例骨髓增生低下。 1 1 A 推荐具有典型临床表现的儿童和青少年 ITP 没有必要进行骨髓检查( 1B) 。 IVIG 治疗无效的患儿没有必要进行骨髓检查( 1B) 。1 1 B 建议在上述患儿开始皮质激素或脾切除治疗前也不必要进行骨髓检查( 2C) 。对疑诊 ITP 的儿童和青少年也没有必要检查抗核抗体( 2

11、C) 。 1 2 儿童 ITP 的早期处理问题: 此时是否给予药物治疗?相比 1996 年 ASH 指 南， 本 指 南 有 较 大 改动 不再只以血小板计数作为治疗依据。从策略上讲， ITP 的治疗目的是使血小板计数达到充分止血的水平， 而不需追求血小板计数达到 “正常” 。这个策略适用于儿童 ITP， 也适用于成人ITP。观察儿童 ITP 的自然发展过程， 随访发现绝大多数儿童患者没有大出血， 反之， 早期治疗的患者也有严重出血。不过， 目前还没有以颅内出血和大出血为主要研究目标的随机研究报告发表。 2003 年发表的两个临床研究观察了 ITP 患儿确诊后6 个月内的出血情况。其中， Ro

12、sthj 等观察 500多例患者， 确诊时血小板低于30 109/L， 随访6 个月没有发现颅内出血和危及生命的出血。另一登记 2540 例儿童 ITP 的报告， 随访6 个月， 仅有3 例颅内出血发病， 占 0. 17%， 血小板均低于 20 109/L， 其表 1IWG 推荐的 ITP 疗效标准疗效疗效标准完全有效( Complelt response，CR)血小板计数100 109/L( 相隔 7 天以上测定 2 次) 同时无出血症状有效( Response， R)血小板计数30 109/L 且为治疗前的两倍以上( 相隔 7 天以上测定 2 次) 同时无出血症状无效( No respon

13、se， NR)血小板计数 30 109/L 或为治疗前的两倍以下( 必须相隔 1 天以上测定 2 次) 或有出血症状完全有效后复发( Loss of complete response)血小板计数 100 109/L( 相隔 1 天以上测定 2 次) 和/或有出血症状有效后复发( Loss of response)血小板计数 30 109/L 且为治疗前的两倍以下( 必须相隔 1 天以上测定 2 次) 或有出血症状332中国小儿血液与肿瘤杂志 2011 年 10 月第 16 卷第 5 期J China Pediatr Blood Cancer，October 2011， Vol 16， No5

14、中的 2 例在发生颅内出血前有治疗。更新的一个研 究包含 1682 例 ITP 患儿， 最短随访时间 6 个月， 只 有 3 例( 0. 2%) 颅内出血。应注意到在这些研究 中， 不同的医生按照血小板计数用药的标准不一致。 Duru 等的研究有 26 例 ITP 患儿加入， 所有患儿血小板低于 20 109/L， 协议不用药物治疗只作观察， 10 例( 38%) 有黏膜出血。在 5 33 个月的观察过程中， 只对 2 例患儿确诊时的鼻出血进行了药物 治疗。 2008 年发表的一个临床研究有 863 例 ITP 患儿， 观察诊断后 28 d 内的出血情况， 按照 1997 年发 表的标准对出血

15、进行程度分类， 其中 505 例血小板 20 109/L， 但表现无出血或轻度出血， 其中只有3 例( 0. 6%) 在 28 d 内发生严重出血， 均不是颅内出血。研究报告认为， 严重出血的发生与最初的处 理没有相关性。这个研究的不足之处在于观察的 28 d 内有大约一半的孩子接受了治疗。因为严重出血不是常见的事件， 因而对于观察治疗严重出血 发生的影响来讲， 患儿的数量仍然不够多。在此还 应注意到的是， 长期以来没有制定有效的出血评价 工具( 评价标准) 以确定什么叫作“小出血( minor bleeding) ” 。因此， 以往发表的文献没有采用统一的出血评价标准。本指南采用上述标准，

16、其中的 “轻微出血( mild bleeding) ” 表示只有皮肤瘀斑、 瘀点， 同时无黏膜出血。研究的确发现给予或不给予 药物治疗的患儿或没有出血表现或仅有轻微出血。 如果决定对患儿的处理为单纯观察( 非干预) ， 则要与患儿家长进行沟通， 详细讨论 ITP 对生活的 影响、 药物治疗的作用和副作用， 交代如何预防、 观 察和处理各种出血的症状， 要求患儿定期随访化验。 沟通中可能还会涉及家庭到医院的距离以及交通是 否方便， 如果患儿不能保证定期随访， 则考虑采用药 物治疗( 干预) 。还要告知各种运动或活动是否引 起出血， 也要告知什么情况下容易发生出血。对于 刚有月经的孩子， 还应交代什么样的表现为月经过 多和失血过多需要治疗的指征。 目前没有一个明确的年龄界限提示大于此年龄 的儿童应采用类似成人的治疗。大多数( 75% 80%) 儿童预期在病程 6 个月时达到缓解。然而，研究 ITP 自然病史的资料提示， 青春期可能更容易 出现持续性 ITP 和慢性 ITP。Kuhne 等以病程