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1、2011-3-21第十章抗生素第十章抗生素Antibiotics2011-3-22抗生素定义抗生素定义?某些某些微生物的代谢产物微生物的代谢产物或合成的类似物或合成的类似物?在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活?对宿主不会产生严重的毒性对宿主不会产生严重的毒性2011-3-23分类分类?抗生素的种类繁多，结构比较复杂抗生素的种类繁多，结构比较复杂?多种分类方法多种分类方法?产生菌产生菌?抗菌谱抗菌谱?化学结构化学结构-内酰胺抗生素内酰胺抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素2011-3-24
2、抗生素杀菌作用的主要机制抗生素杀菌作用的主要机制2011-3-25细菌对抗生素的细菌对抗生素的耐药耐药机制机制?1、使抗生素分解或失去活性1、使抗生素分解或失去活性?2、使靶点发生改变2、使靶点发生改变?3、细胞特性的改变3、细胞特性的改变?4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵 出细胞4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵 出细胞2011-3-26第一节-内酰胺抗生素第一节-内酰胺抗生素-Lactam Antibiotics2011-3-27-内酰胺环-内酰胺环?四原子内酰胺环的抗生素四原子内酰胺环的抗生素2011-3-28-内酰胺环的作用-内酰胺环的作用?四元环张力较大四元环张力较大?使化学性
3、质不稳定使化学性质不稳定易发生开环导致失活易发生开环导致失活?发挥生物活性的发挥生物活性的必需基团必需基团-内酰胺环开环与细菌发生内酰胺环开环与细菌发生酰化作用酰化作用抑制细菌的生长抑制细菌的生长2011-3-29-内酰胺抗生素的分类-内酰胺抗生素的分类?经典经典 ?青霉素（西林）类（青霉素（西林）类（Penicillins） ?头孢头孢菌素类（菌素类（Cephalosporins）?非非经典经典 ?碳青霉烯（碳青霉烯（Carbapenem） ?青霉烯（青霉烯（Penem） ?氧青霉烷（氧青霉烷（Oxypenam） ?单环的单环的-内酰胺 （内酰胺 （Monobactam)2011-3-210
4、结构特征结构特征位酰氨基并合杂环内酰胺环2位羧基2011-3-211立体化学立体化学?稠合环不共平面稠合环不共平面?沿着沿着C-5和和N-1（或（或C-6和和N-1）轴折叠）轴折叠?青霉素类青霉素类2S、5R、6R?头孢类头孢类6R、7R2011-3-212X单晶衍射X单晶衍射?苄青霉素钾苄青霉素钾的三维立体结构图象的三维立体结构图象2011-3-213?一、一、青霉素青霉素类类?二、二、头孢菌素头孢菌素类类?三、非经典的-内酰胺抗生素及-内 酰胺酶抑制剂三、非经典的-内酰胺抗生素及-内 酰胺酶抑制剂2011-3-214一、青霉素类一、青霉素类（一）青霉素（一）青霉素?Benzylpenici
5、llin?Benzylpenicillin?苄青霉素，青霉素G（Penicillin G）盘 尼西林苄青霉素，青霉素G（Penicillin G）盘 尼西林2011-3-2151。结构和化学名1。结构和化学名?（2S，5R，6R）-3，3-二甲基二甲基-6-（2-苯 乙酰氨基）苯 乙酰氨基）-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂氮杂双环双环 3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸甲酸2011-3-216青霉素的结构特征青霉素的结构特征?由由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成?由由Cys、Val及侧链构成及侧链构成2011-3-217结构特点结构特点?母核由母核由-内酰
6、胺环和五元的氢化噻唑环骈合 而成内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合 而成?二个环的张力都比较大二个环的张力都比较大?易受亲核或亲电试剂进攻，使-内酰胺环破 裂易受亲核或亲电试剂进攻，使-内酰胺环破 裂?环中羰基和氮的孤对电子不能共轭环中羰基和氮的孤对电子不能共轭?来自细菌则产生药效来自细菌则产生药效?来自其它情况则导致失效来自其它情况则导致失效2011-3-2182。发现2。发现?由青霉菌的培养液中分离而得由青霉菌的培养液中分离而得?第一个用于临床的抗生素第一个用于临床的抗生素2011-3-219Timeline Timeline 1928193219381943 19451957发现青霉素停止研
7、究开始合作工业研究获诺贝尔奖建抗菌素厂确定结构全合成2011-3-2202011-3-221细心与协作精神的胜利细心与协作精神的胜利?青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而 我唯一的功劳仅是没有忽视观察。青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而 我唯一的功劳仅是没有忽视观察。 A. Fleming?化学家和经过生物学训练或具有生物学知识 的行家之间的合作是非常关键之处，这也是 在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少 的原因之所在。化学家和经过生物学训练或具有生物学知识 的行家之间的合作是非常关键之处，这也是 在此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少 的原因之所在。 Florey2011-3-222
8、3。生产3。生产?用发酵的方法进行制备用发酵的方法进行制备2011-3-223天然存在的青霉素天然存在的青霉素青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N2011-3-2244。性状4。性状?有机酸（有机酸（pKa 2.652.70）?不溶于水，可溶于有机溶剂（醋酸丁酯）不溶于水，可溶于有机溶剂（醋酸丁酯）?常用钠盐或钾盐常用钠盐或钾盐?水溶液在室温下易分解水溶液在室温下易分解?用粉针，注射前新鲜配制用粉针，注射前新鲜配制2011-3-225稳定性稳定性?1，强酸性，强酸性?2，弱酸性，弱酸性?3，碱性或酶，碱性或酶?4，胺和醇，胺和醇2011-3-226(1)强酸性(1)强酸性2011-3-22
9、7(2)弱酸性(2)弱酸性2011-3-228(3)碱性条件或酶(3)碱性条件或酶2011-3-229(4)胺和醇(4)胺和醇?胺和醇向-内酰胺环进攻胺和醇向-内酰胺环进攻?生成青霉酰胺生成青霉酰胺?和青霉酸酯和青霉酸酯2011-3-230注射给药注射给药?不能经口服给药不能经口服给药?胃酸导致胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解内酰胺环开环和侧链水解?失去活性失去活性?只能注射给药只能注射给药2011-3-2315。作用机制5。作用机制抑制细菌细胞壁的合成2011-3-232细菌细胞壁成分细菌细胞壁成分?主要成分粘肽主要成分粘肽?网状结构的含糖多肽网状结构的含糖多肽?由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡
10、萄糖胺和多肽线型 高聚物经交联而成由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型 高聚物经交联而成2011-3-233细胞壁的生物合成细胞壁的生物合成2011-3-234-内酰胺类抗生素的作用部位-内酰胺类抗生素的作用部位?抑制粘肽转肽酶抑制粘肽转肽酶?不能进行转肽反应不能进行转肽反应?阻碍细胞壁的形成阻碍细胞壁的形成?导致细菌死亡导致细菌死亡2011-3-235作用机制作用机制?青霉素和粘肽的末端结 构类似青霉素和粘肽的末端结 构类似?取代粘肽的取代粘肽的D-Ala-D- Ala，竞争性地和酶活 性中心以共价键结合，竞争性地和酶活 性中心以共价键结合?构成不可逆的抑制作 用，抑制粘肽转肽酶构成
11、不可逆的抑制作 用，抑制粘肽转肽酶 ?不能进行转肽反应不能进行转肽反应 ?阻碍细胞壁的形成阻碍细胞壁的形成?导致细菌死亡导致细菌死亡2011-3-236选择性选择性?哺乳动物细胞无细胞壁哺乳动物细胞无细胞壁?细菌细胞有细胞壁细菌细胞有细胞壁?G+的细胞壁粘肽含量比的细胞壁粘肽含量比G-高高?Benzylpenicillin对对G+的活性比较高的活性比较高2011-3-237吸收和排出吸收和排出?注射给药后，能被快速吸收注射给药后，能被快速吸收?以游离酸的形式经肾脏排出以游离酸的形式经肾脏排出临床应用临床应用?用于G用于G+ +引起的全身或严重的局部感染引起的全身或严重的局部感染?如链球菌、葡萄
12、球菌、肺炎球菌等如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等2011-3-238青霉素的缺点青霉素的缺点?对酸不稳定对酸不稳定?只能注射给药，不能口服只能注射给药，不能口服?抗菌谱比较狭窄抗菌谱比较狭窄?对对G+效果比对效果比对G-的效果好的效果好?耐药性耐药性?有严重的过敏性反应有严重的过敏性反应2011-3-239（二）半合成青霉素（二）半合成青霉素?自五十年代开始，研究了数以万计的半 合成自五十年代开始，研究了数以万计的半 合成Penicillins衍生物衍生物?取得重大进展取得重大进展?口服的耐酸青霉素口服的耐酸青霉素?广谱青霉素广谱青霉素G+，G-?耐酶青霉素耐酶青霉素2011-3-240。半合成
13、青霉素的合成。半合成青霉素的合成?1，酰氯法，酰氯法?2，酸酐法，酸酐法?3，DCC法法2011-3-241。耐酸青霉素。耐酸青霉素?青霉素青霉素V2011-3-242耐酶青霉素耐酶青霉素苯唑西林钠氯唑西林奈夫西林2011-3-243。广谱青霉素。广谱青霉素阿莫西林哌拉西林美洛西林2011-3-244。Penicillins的构效关系的构效关系2011-3-245小结小结?重点药物重点药物 青霉素青霉素?青霉素类的结构特点青霉素类的结构特点?半合成青霉素半合成青霉素?青霉素的构效关系青霉素的构效关系2011-3-246二、头孢菌素二、头孢菌素（一）头孢菌素C（一）头孢菌素C?Cephalosp
14、orin C?头孢菌属（头孢菌属（Cephalosporium）真菌产生的天然）真菌产生的天然 Cephalosporins?Cephalosporium与与青霉素青霉素近缘近缘2011-3-2471。结构特点1。结构特点?母核母核?四元的四元的内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环?7-NH2侧链侧链?-氨基己二酸单酰胺-氨基己二酸单酰胺2011-3-248Cephalosporin C 结构特征分析结构特征分析2011-3-2492。稳定性。稳定性?Cephalosporins比比Penicillins更稳定更稳定?“四元环骈六元环四元环骈六元环”的的环张力环张力较小较小
15、?C2，C3的的双键双键可与可与N-1的未共用电子对的未共用电子对共轭共轭2011-3-250C-位乙酰氧基引起活性降低C-位乙酰氧基引起活性降低?较好的离去基团较好的离去基团?C-2,3间的双键及间的双键及内酰胺环成较大的共轭体系内酰胺环成较大的共轭体系?易接受亲核试剂对易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻内酰胺羰基的进攻?C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致位乙酰氧基带负电荷离去，导致内酰胺 环开环内酰胺 环开环?Cephalosporins失活失活2011-3-2513。提高稳定性的方法3。提高稳定性的方法?C-7位侧链位侧链?C-3位取代基位取代基2011-3-252结构改造的位置结构改造的
16、位置影响对内酰胺酶的稳定性影响抗菌效力决定抗菌谱影响抗生素效力和药物动力学的性质与青霉素相比与青霉素相比： ?可修饰部位较多?上市的药物较多2011-3-253（二）头孢氨苄（二）头孢氨苄?Cefalexin?先锋霉素，头孢力新先锋霉素，头孢力新2011-3-254。结构和化学名。结构和化学名?（6R，7R）-3-甲基甲基-7-（R）-2-氨基氨基-2- 苯乙酰氨基苯乙酰氨基-8-氧代氧代-5-硫杂硫杂-1-氮杂氮杂双环双环 4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸一水合物甲酸一水合物2011-3-255。发现-。发现-苯甘氨酸侧链苯甘氨酸侧链?Penicillins结构改造的经验结构改造的经验?将将Ampicillin、Amoxicillin的侧链与的侧链与7- ACA相接相接?口服的半合成口服的半合成Cephalosporins头孢甘氨头孢甘氨2011-3-2
