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1、 环孢菌素 A 主动释放片的制备及体外溶出 环孢菌素 A 主动释放片的制备及体外溶出 摘 要 环孢素 A（Cyclosporine A, CyA）目前上市的主要剂型为软胶囊、口 服溶液剂和注射剂。这些口服剂型的吸收由于需要胆盐参与自乳化、个 体间生物利用度差异较大，所用到的辅料聚氧乙烯蓖麻油有一系列的副 作用，软胶囊制备工艺复杂，口服液口感不佳等。由于环孢素 A 溶解度 过低的问题没有得到解决，药品中最常见的固体剂型市场上尚未出现。 本课题旨在通过固体分散技术开发一种工艺简便的 CyA 快速释放片剂， 此工艺将 CyA 溶解于熔融态的脂质材料聚乙二醇 1000 维生素 E 琥珀酸 酯（TPGS
2、）和聚乙二醇脂肪酸甘油酯（Gelucire44/14）的混合物中，加 入微粉硅胶充分吸附，冷却至室温固化，研磨、过筛，得 CyA 固体分散 体，加入微晶纤维素和交联聚维酮，混合均匀、压片。优化了 CyA 主动 释放片（CyA ART）的处方和工艺，考察了 ART 的体外溶出，并与自制 片（不含 CyA ART 中的脂质） 、自制胶囊（CyA-脂质熔融物填装的硬胶 囊） 、 市售软胶囊进行比较。 结果显示， 30min 内， 约 80的 CyA 自 ART 中溶出，与市售软胶囊的体外释放曲线有一定可比性。药物以微乳形式 分散于溶出介质中，激光粒度分析仪（PCS）测试显示其粒径分布范围 为 250
3、nm 以下。粉末 X 射线衍射（PXRD）提示，ART 中的药物可能以 分子态存在。CyA ART 室温蔽光干燥保存 3 个月后进行片剂含量测定、 体外溶出和 PXRD 测试，显示其具有相当的稳定性。本课题从药剂学角 度验证主动释放片开发的可行性，并为其它难溶性药物的速释制剂技术 开发提供借鉴与启示。 关键词：环孢素 A，固体分散体，主动释放片，Vitamin E TPGS, Gelucire 44/14 PREPARATION AND IN VITRO DISSOLUTION OF CYCLOSPORINE A ACTIVE RELEASE TABLETS ABSTRACT Cyclospo
4、rine A (CyA) is widely administered in the dosage forms of soft capsules, oral solutions and injections nowadays. However, significant intra and inter individual bioavailability differences due to bile induced pre self-emulsification in vivo, many adverse side effects due to the expicient Cremophor
5、(CrEL), as well as fabrication complexity of soft capsules and unpleasant taste of oral solutions were observed. Due to its insolubility in water, the most common soild dosage forms of CyA are unavailable yet. The present research demonstrates a unique and easily fabricated active release tablet (AR
6、T) using solid dispersion technology, which involves dissolving CyA in melted lipid mixture of D-Tocopheryl Polyethylene Glycol 1000 Succinate (TPGS) and Gelucire 44/14, impregnating the CyA-lipid melt with colloidal silicon dioxide, solidifying the CyA-lipid-SiO2 mixture by cooling it to room tempe
7、rature followed by grinding and sieving, and thereby using this obtained CyA solid dispersion to produce tablet with microcrystalline cellulose (MCC) and crospovidone (PVPP). The ART was optimized to achieve desired formulation and fabrication procedure. The dissolution profiles of CyA from ART were
8、 investigated and compared with those from control tablets (composed of all the ingredients except any lipid), CyA-lipid melt (loaded in capsules) and reference soft capsules respectively. Results showed that nearly 80% of CyA was released from ART within 30 min in water and had comparability in vit
9、ro release behavior to reference capsules. The drug was found in a micro-emulsion form in the final dissolution media with droplet size distribution below 250nm by Photon Correlation Spectroscopy (PCS) detection. Crystalline state evaluation of CyA in ART was conducted through powder x-ray diffracti
10、on (PXRD) and found that CyA might be in a molecular state in the tablet. A three month stability test of CyA ART was conducted by drug content determination, dissolution and PXRD tests and verified its stability. This research demonstrates a useful and simplified procedure to prepare CyA fast relea
11、sed tablet using active release technology and might be helpful to solve fast released formulation problems of other insoluble frugs. KEY WORDS: cyclosporine A, solid dispersion, active release tablet, Vitamin E TPGS, Gelucire 44/14 图片目录 图 1 环孢素 A 的化学结构式 . 4 图 2 空白样品溶液的液相图谱 . 11 图 3 CyA 供试品溶液的液相图谱 .
12、 12 图 4 CyA 液相图谱标准曲线 . 12 图 5 脂质比例对药物-脂质分散体释药的影响(n=3) . 16 图 6 漏斗法测定颗粒休止角 . 17 图 7 脂质组成对固体分散体释药的影响(n=3) . 18 图 8 CyA ART 在不同 pH 介质中的体外溶出 . 23 图 9 原料药、自制剂型、市售剂型在水中的溶出曲线 . 24-25图 10 CyA ART 与市售胶囊溶出液粒径分布 . 26-28图 11 ART 释放机理 . 29 图 12 CyA ART 及各辅料 PXRD 图谱 . 32 图 13 片剂稳定性测试-溶出曲线 . 33 图 14 稳定性测试-PXRD 扫描
13、. 34 表格目录 表 1 CyA 在熔融态脂质中的溶解状况 .15表 2 脂质比例对 CyA 增溶的影响-各组处方用量.16表 3 CyA 固体分散体的休止角 .17表 4 微晶纤维素的用量选择 .18表 5 崩解剂的优化选择 .19表 6 自制剂型的处方 .23表 7 PXRD 样品组成 .31符号说明 CyA Cyclosporin(e) A 环孢(菌)素 A ART Active Release Tablet 主动释放片 Gelucire Gelucire 44/14 聚乙二醇脂肪酸甘油酯 TPGS D-Tocopheryl Polyethylene Glycol 1000 Succi
14、nate 聚乙二醇 1000 维生素 E 琥珀酸酯 MCC microcrystalline cellulose 微晶纤维素 PVPP crospovidone 交联聚维酮 CCNa croscarmellose sodium 交联羧甲基纤维素钠 CMS Na Carboxymethylstarch Sodium 羧甲基淀粉钠 ACN Acetonitrile 乙腈 PXRD powder x-ray diffraction 粉末 X 射线衍射 PCS Photon Correlation Spectroscopy 激光粒度分析仪 上海交通大学硕士论文 1 1 前 言 1.1 难溶性药物制剂研
15、究的现状 药物的溶解度是指在一定的温度下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。 关于药品的溶解度，中国药典以下列名词表示： ? 极易溶解：系指溶质 1g (ml) 能在溶剂不到 1ml 中溶解； ? 易溶：系指溶质 1g (ml) 能在溶剂 1不到 10ml 中溶解； ? 溶解：系指溶质 1g (ml) 能在溶剂 10不到 30ml 中溶解； ? 略溶：系指溶质 1g (ml) 能在溶剂 30不到 100ml 中溶解； ? 微溶：系指溶质 1g (ml) 能在溶剂 100不到 1000ml 中溶解; ? 极微溶解：系指溶质 1g (ml) 能在溶剂 1000不到 10000ml 中溶解； ? 几乎不溶或不溶：系指溶质 1g (ml) 在溶剂 10000ml 中不能完全溶解。 临床上，许多具有良好药理活性的药物，如环孢素 A、紫杉醇、硝苯地平、吡贝地尔等，因其溶解度极低，属于几乎不溶或不溶性物质，长期以来吸引了大批科学家投入大量的精力研制其制剂。 1.1.1 难溶性药物制剂研究的重要性 口服剂型由于其给药方式简单、便于服用、经济安全，一直以来吸引了
