扬益防害发展生物技术.

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1、扬益防害发展生物技术 欧阳藩 扬益防害发展生物技术 欧阳藩 生化工程国家重点实验室 国家生化工程技术研究中心 2004 年 6 月 1 日 生物技术是双刃剑它的发展既为人类造福又可能给人类带来灾难因此如何加速发展以给人类带来经济和社会效益同时又预防与制止灾害的发生是当务之急 人类在发展和进步的历程中注视的对象在不断变化 科学和技术专家们的工作始终在服务于人类从前两个世纪的情况看其研究对象可以简单归纳为19 世纪人们研究分子发现了周期表 100 多个元素及其化合物 为人类创造了极大财富 化学工业及与化学工业有关产业至今仍占世界工业产值的首位20 世纪人们研究原子把原子能释放出来发明了原子弹走了一

2、段弯路现在正在消灭核武器和平利用核能21 世纪人们注意的对象是什么呢 将是人类自身的个体为了人类生活得更好更丰富更健康既要好活又要好死安乐死因此生命体系中最重要的是人的生命体系微生物动植物的生命控制与发展是围绕着人的需要而改造的为人而用是根本原则有的要它长寿有的要他灭绝大多数要它为人类生产更多有用物质和创造更好的人类生存环境 一一解决 21 世纪的挑战要靠生命科学和生物技术 解决 21 世纪的挑战要靠生命科学和生物技术 21 世纪人类将面临着人口能源资源和环境的严重挑战生命科学和生物技术将担当关键的和最重要的角色我在学习和思考医药环境能源资源海洋等方面的问题时越来越感到最终解决的办法离不开生命

3、体和回归自然 医药包括诊断和治疗药物人类基因组和基因组的成就越来越竭示发现和治疗人类疾病的最有效途径仍然是人类或生物中存在和产生的大小天然分子 因此几万种治疗药物中生命力最长的还是天然提取或经改性的化合物这一类分子在体内作用后大多又分解为CNSPH2O 排除体外残存和积累最少最安全 能源除太阳能风能核能外目前人类使用最多的煤石油天然气均是在生物的贡献生物可利用太阳能CO2H2O 合成生物质能源是取之不尽用之不竭的重要能源 1 地球的生态系统是亿万年来长期自然优化的结果人口的增加工业的发展急剧地改变着地球的生态环境亿万年来以化学物理及生物途径固定于地壳中的 CNPSCIF 等被人们释放出来污染了

4、大气和水影响了人类的健康微生物植物动物的生物链遭到破坏从一个工厂一条生产线来讲对废气废水废渣的回收或利用使用物理方法和化学方法来达到排放的要求可能更有效 但作为全球环境的净化最终还需依赖生物方法能直接利用太阳能固定 CNSP 微量元素等最廉价和有效的方法是利用微生物和植物转化 自然生态已被改变甚至破坏 治理地球环境只能重新建立起人工的生态优化系统因此研究生物处理方法尤为重要 资源包括食物和使用资源前者完全靠生物体生产后者也越来越靠生物体富矿的枯竭必须重新考虑使用贫杂矿及海水中的矿物资源 而有效经济的富集方法只有靠生物 新型生物和仿生材料 可生物降解材料以及生物转化材料的比例将越来越大 均离不开

5、生物体的作用 因此生物技术的发展前景和战略地位突出20 世纪 70 年代开始发展产业化第一次浪潮是医药紧接着第二次浪潮是农业1999 年后广泛认为工业生物催化将成为第三次浪潮 二二扬益必须加速生物技术产业化速度 扬益必须加速生物技术产业化速度 生物技术上游是研发新产品的源头 中游生化工程是解决工程化与工业放大 下游产业是建立现代化的生产软硬件装置实现大规模生产的工业化技术与管理实现供产销的顺畅物流提供高质稳定低耗的价廉物美的产品服务于人类与社会 要给人类和社会带来经济和社会效益生物技术必须实现产业化更需要加快速度20世纪中与生物技术先后启动的信息技术发展迅猛 渗透到社会生活的各个角落 而生物技

6、术则处于孕育阶是蓄势待发由于生物技术有高风险高投入高回报和长周期的特点全世界企业 500 强没有一家是生物企业我国最大的现代生物技术公司尚不及一家中型的 VCD或 DVD 厂 加速产业化进程有几点值得注意 1 1 精心规划选择好领域与项目 精心规划选择好领域与项目 从 80 年代初我参加国家生物技术规划讨论与制定时就一直呼吁要避免一窝蜂上低水平重复建设其弊在近十年已明白显示今后应引以为戒生物技术涉及的领域很宽可选择的余地很大抓住一个领域与方向可发展的空间也很大最近应领导的要求写过一2 份生物技术战略发展的建议可供参考文章中提到的领域有 生物技术制药包括基因工程类药物 包括基因工程药物 疫苗 抗

7、体 基因治疗等微生物制药动植物来源制药天然药物包括中药现代化酶促反应与手性药物药物新剂型等农业生物技术包括转基因作物细胞工程育种生态农业农业超市等海洋生物技术包括蓝色农业蓝色医药海水工程等生物能源资源包括生物质综合利用生物转化氢能冶金化工石油等工业的生物催化转环境生物技术的全球环境净化绿色技术人工生态等显而易见要实现产业化不止一个领域更不是某一项目需根据人类需求考虑天时地利人和等各种因素来选择和发展产业 2 2正确认识和处理好上正确认识和处理好上中中下游的关系 下游的关系 基因组 人类基因组计划的工作草图 2003 年全序列图全球合作免费分享 模式生物基因组药物筛选和治疗平台 后基因组 基因多

8、态性SNPs个性化医疗 功能基因组研究促进药物先导开发 蛋白质工程 蛋白质组学 研究基因的执行体 药物靶点 疾病机理和治疗 表达蛋白组学定量表达图谱细胞通路疾病及药物作用 细胞图谱蛋白质组学功能蛋白质组蛋白质相互作用 蛋白结构性质和功能研究 细胞工程 永生细胞系基因组的保存 细胞离体培养代谢调控凋亡研究 目标产品 稳定的原核真核表达调控 目标产品生产载体 生化工程 基因工程表达的原核真核动植物个体的工厂化培养 分离纯化产品剂型 工程放大工厂化生产成套生产工艺技术与设备 产业 利用原核真核细胞或动植物个体工厂化生产 基因工程药物试剂或中间化合物 3 跨世纪跨国家的重大工程人类基因组计划意义巨大影

9、响深远随着人类共同财富人类基因组计划初具成果一个更加令人振奋的后基因组计划的蛋白质工程研究时代即将到来首先得益的是服务于人类健康的预防治疗药物与服务基因工程药物将会蓬勃发展但必须处理好上中下游的关系基因工程药物的研究开发到产业化是一个复杂的过程以形象表示可简化为一座六层大厦如上图 从六楼到一楼是可得到基因工程药物 从一楼到六楼是反馈信息提出要求的过程 从六楼到三楼都属上游二楼是中游一楼是下游走出一楼大门才是走向市场 生物技术作为高技术领域已成为上市公司抢占卖点之热一哄而上从电梯进入市场比比皆是我赞成各个领域除得到政府支持外应面向市场争取企业和民间资金但在宣传时要注意科学与分寸不宜随意编织顶级水

10、平顶级科学家的肥皂泡在造势的同时更要注意造物要明明白白投入扎扎实实工作遵循研究开发产业化的必由之路一步一脚印走好 回顾我国基因工程药物发展的二十年 有些方面值得我们重视初期是采用国外零件国内组装即紧跟国外主要是对国外品种进行基因重组或部分改造克隆培养申报药证卫生部放开鼓励因此一个产品有近十个药证正副本都可以生产于是一个产品重复建设十几家厂而实际上在国内销售只要有一两家扩大生产能力就可供应全国因此到 90 年代后期许多以一个产品建厂的公司陷入困境 从 80 年代初到 90 年代中 实验室成果直接转入公司进行产业化 公司建立中试或生产装置进行中试和报批批准后转入生产有成功的例子也有失败的企业 到

11、90 年代后期企业成熟开始寻找成熟有成套工艺设备技术和药证的成果进行建厂生产但这类成果是越来越少因此成果价格飙升开始出现建国以来成果转让最高价位的交易一项价高达 1 亿1.8 亿3 亿 1999 年到 2000 年间国内生物技术的炒作热使人们以为生物技术可造就千百万个暴发户泡沫破裂后企业和实验室技术的研究者都以为对方有欺骗其实是炒作与实施的可能性的巨大差距造成的冷静之后带来了一段时间的投资冷落与沉寂 因此正确处理好上中下游关系将此完整的系统工程通过有效的优化组合连成一气将有利于加速我国生物医药的产业化 3 3 要重视工程技术的研究 要重视工程技术的研究开发与应用 开发与应用 科研体制改革和加入

12、 WTO 后科研和高技术产业更加强调创新创新是一个永恒的主题不是大跃进能拨起来的要创也要显才能持久要显就必须产生巨大的经济效益和社会效益 就必须产业化和社会实施 因此实验室研究的放大和工业化技术4 尤为重要以生物制药为例作简单说明 保证人类健康的诊断与治疗新药的发现与制备 就是通过生物大分子的相互作用与识别的研究通过外源药物与外场作用及生物信息的传递与调控进行有效合成和生物转化将发现的有用活性物质制备提取分离和纯化获得有益于人类健康的产品目前制备生物药物的方法主要有 ? 从天然生物细胞组织和器官提取 ? 生物化学方法直接合成如 DNA短肽生物小分子 ? 转基因微生物或动植物细胞在反应器中培养生

13、产 ? 转基因动植物个体或器官生物反应器 这些体系在实现大规模制备时都存在着大量的生化工程问题需要不断去解决进行技术创新对工程问题由于对象的不断变化或市场的要求越来越高同一个名词其技术含义需要不断发展与创新并非老调重弹举个例子大家知道 N2+H2变成 NH3这是早为人知的简单化学反应但工业实现经过了近百年的不断更新发展并从合成氨发展到合成尿素 对于利用复杂有生命的生物体系进行化学合成与反应 则更为复杂 因此更应从开始就加强中下游的配套研究将工程意识贯穿到研究与管理中加强各学科间的有机结合建立完善的配套体系与运行机制 十多年前曾以基因工程药物产品为例 说明在整个药物生产的各个步骤中每个环节所考虑

14、的重点是不同的是互相制约的这样一个过程在工程实现时应从一开始就相互结合相互推动反馈操作使过程能顺利实现使产业化的可行性加强和速度加快 产 品 性能好 质量高 成本低 保存长 分离工程 成分简 流程短 收率高 纯度精 反应工程 生长快 产率高 消耗小 规模大 基因工程 目标新 克隆易 表达高 遗传稳 经过药物筛选过程找到和发现目标基因后选择合适的宿主体进行基因重组基因克隆获得基因工程细胞株或菌株在该阶段研究工作者追求的是目标基因工程产物新目标效果好克隆易于进行表达水平高且遗传稳定性好等等但在实验研究中往往忽视大5 规模培养的工艺 设备和成本问题 在工业生产的大规模培养中则要求细胞株或菌株生长速度

15、快能达到高密度高表达培养培养基简单成本低目标产物产量高能耗物耗低并且易于实现大规模培养生产即接种量与培养终的生物总量之比小则放大倍数大同时要求细胞株或菌株遗传稳定性好多次传代后克隆的基因不会丢失在中试放大时往往会向上游反馈需要对重组基因或工程菌进行重新改造克隆在目标产品的分离纯化中则要求在培养用的培养基成分尽可能简单要避免含有与目标产物的分子量性质相近的成分否则使分离纯化复杂和带来不便基因工程产品的生产中一般分离纯化占总成本的 60%70%因此要求分离纯化流程短所用介质与设备简单易于放大且要求收率高产品纯度精在分离纯化过程中由于目的产物与菌种产生的分子或培养基分子大小性质相近带来分离纯化的困难

16、和成本过高必将反馈到培养甚至到基因克隆的重新改变要求不断反馈基因工程菌细胞的目标产物分胞内和胞外两大类从工程流程考虑是希望获得的是胞外产品即要求分泌型这样省去细胞破碎易于分离纯化和实现连续培养连续分离的反应分离耦合的大规模生产过程在生化分离纯化阶段还遇到一些特殊问题如基因工程药物大多为肽类和蛋白类 其活性与其二级 三级结构的完整性有关 因此在分离纯化中有的要解决变性复性和糖基化问题有的要将表达产生包涵体进行加工从包涵体内分离出蛋白聚集体 然后重新折叠形成稳定的活性蛋白 有些多肽药物的目标产物是以融合蛋白表达分离获得融合蛋白后需要均一高效切割以获得多肽的目标产物所有这些都给分离纯化带来极大的困难和消耗对于目标产品则要求性能好质量高成本低保存期长使用方便目前基因工程医药产品多为冻干针剂应用时有很大的局限性并给病员带来诸多不便随着临床用药的需要给药途径的扩大除注射剂外要求生产片剂胶囊剂气雾剂等近代建立在疗效和体内药物浓度有效治疗的新概念上产生了缓释剂与控释剂为了避免过多的注射给药还发展了皮渗给药剂为