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1、参附注射液对缺血再灌注心肌保护作用的临床研究中文提要参附注射液对缺血再灌注心肌保护作用的临床研究( 中华人民共和目卫生部科研招标项目资助课题；N 0 2 0 0 3 0 8 ：2 0 0 3 0 9 )中文提要目的：观察参附注射液( S F I ) 及其缺血预适应( m c ) 对体外循环心内直视手术中心肌缺血再灌注损伤的保护作用方法：择期M v R 患者例，术前心功能N Y H 级，术前电解质血红蛋白，血气分析，肝肾功能均在正常范围，随机分为S F I 组、I P c 组、对照组、S F I + I P C组，每组2 0 例；S F I 组分别在术前3 0 r a i n 经中心静脉和开放主
2、动脉后经C P B 泵入S F l l 5 m l l 【g ；I P C 组分在建立C P B ，阻断上、下腔及升主动脉时，主动脉根部不灌注停搏液，使心脏缺血空跳3 分钟后开放升主动脉，让心肌恢复血供，经5 分钟再灌注后降温、阻断升主动脉，主动脉根部灌注冷停搏液；S F I + I P C 组同时使用S F I 和I P c ，对照组为常规体外循环。四组均于主动脉阻断前、主动脉开放后测定2 h 、g h 、2 4 h 时心率( H R ) 、平均动脉压( M A P ) ，经S w a u - - O a n z 导管测定肺动脉嵌压( P 删忡) 、心指数( C I ) 、心脏每搏指数( s
3、 ) 、左室做功指数( 【s 、1 ) ，并于不同时段从中心静脉取血测定肌酸激酶同工酶( C K M B ) 、肌钙蛋白I ( c T n - - I ) 、肌红蛋白( M Y O ) 、丙二醛( M D A ) 。观察心脏复跳情况和术后多巴胺使用情况。高效液相法测定心肌细胞高能物质含量，观察术后心肌细胞超微结构的变化。用免疫组织化学方法检测心肌组织凋亡基因B c l - 2 、B a x 、C a s p a s e - 3 蛋白表达的情况结果：主动脉开放后各组C I 、S V I 、L V S W I 均较阻断前升高，$ F I 组和I Y C 组升高程度明显高于对照组( p O 8 m
4、s m 1 ，乌头碱 0 0 5 ) ( 表1 )表l四组病人临床资料( t s )s F I 组2 05 1 - 1 “ 1 0 95 6 3 6 88 1 21 7 1 3I P c 组2 05 1 士9 25 7 2 士6 31 0 1 01 2 8S F I + I P C 组2 05 2 士9 15 5 6 士7 21 0 1 01 5 5 +2 1 腿的变化：( 1 ) 组内比较：主动脉开放后和阻断前相比各组腿增块，差异有显著意义( P 0 0 5 ) ( 表2 1 )表2 一l四组C P B 前后陬的变化( b p r nx s )Z b8 h2 4 hS F I 组7 4 O
5、+ S 49 4 1 1 0 1 8 0 0 5 8 7 6 8 + 7 4 I P C 组7 3 4 1 4 49 2 S - - + 7 2 8 2 7 士1 0 5 7 4 3 8 9S F I + I P C 组7 5 7 士1 3 39 5 8 6 I 8 0 4 3 8 7 7 2 1 0 82 2M A P 的变化I ( 1 ) 组内比较：各时段M A P 之问的差异无显著性( P O 0 5 ) ( 2 )组问比较：各组问M A P 同差异无显著性。( 表2 2 )9参附注射液对缺血再堆注心肌保护作用的临床研究结果表2 2四组C P B 前后M A P 的变化( 衄H gi s
6、 )2 3C I 、S V I 、L V S W 韵变化：( 1 ) 组内比较：主动脉开放后和阻断前相比各组C I 、S V I 、L v S W 均有明显上升，差异有显著意义( P 0 0 5 ) ( 表1 0参附注射液对缺血再灌注心肌保护作用的临床研究结果2 4 )表2 4四组C P B 前后P A W P 的变化( m H g , s t s )组别升主动脉阻断前升主动脉开放后对照组2 4 8 3 71 7 3 + 1 8 1 6 8 2 9 1 6 9 2 7 I P c 组2 5 5 4 - 3 31 7 8 + 2 3 1 6 5 4 - 3 8 1 6 3 4 “ 2 4 S F
7、 I 组2 6 1 3 71 7 8 士2 3 1 6 4 1 8 1 6 3 ：h 3 6 S F I + I P C 组2 5 1 - - + 3 51 7 7 2 4 1 6 4 2 ，8 1 6 5 + 2 8 3 血清学变化：3 1 岫A 舍量变化；( 1 ) 组内比较：四组主动脉开放后M I ) A 均有升高，与阻断前相比，差异有显著意义( P 0 0 5 ) ( 表6 、图6 )表6 心肌高能磷酸化合物含量( t 士s 。u m o l 8d r y w e i g h t )对照组A T P 和其它三组相比较，P O 0 51 6参附注射液对缺血再灌注心肌保护作用的临床研究结果
8、图6心肌高能磷酸化合物含量7 免疫组化法凋亡相关蛋白的检测结果7 1 免疫组化检测B c 也蛋白表达免疫组织化学检测显示对照组可见少量B c l - 2 免疫阳性细胞，表现为心肌细胞胞浆呈棕色染色，细胞核不表达，S F I 组与I P C 组心肌细胞均可见B c l 一2 免疫阳性细胞偏少S F I + I P c 组阳性细胞较对照组显著增加，各组间相比有显著差异。( 图7 - 1 )图7 一l 免疫组织化学方法检测心肌缺血再灌注各组B c l - 2 蛋白表达的变化( x 2 0 0 ) ：对照组：B ：S F I 组；C ：I P C 组：D ：I P C + S F I 组1 7参附注射
9、液对缺血再灌注心肌保护作用的临床研究缩果免疫组织化学检测显示：对照组心肌组织可见B a x 免疫阳性细胞增加，表现为心肌细胞胞浆呈棕色染色，细胞核不表达；对照组与实验组心肌细胞均可见B a x 少量免疫阳性细胞，但S F I + I P C 与对照组相比较少，各组问差异有显著意义( P 0 0 5 ) ( 图7 - 2 )图7 2 免疫组织化学方法检测心肌缺血再灌注各组B a x 蛋白表达的变化( 2 0 0 )A ：对照组：B ：S F I 组；C ：I P c 组：D ：I P c + S F I 组7 3 免疫组化检测C a s l s e - 3 蛋白表达免疫组织化学检畏9 显示；对照
10、组心肌组织可见C a s p a s e 一3 免疫阳性细胞增加，表现为心肌细胞胞浆呈棕色染色，细胞核不表达；对照组与实验组心肌细胞均可见C a s p a s e 一3 少量免疫阳性细胞，但S F I + I P C 与对照组相比较少，各组间差异有显著意义( P 0 0 5 ) 。( 图7 3 )参附注射泣对缺血再灌注心肌保护作用的临床研究结果图7 3 免疫组织化学方法检测心肌缺血再灌注各组C a s p a s e - 3 蛋白表达的变化( x 2 0 0 ) A ：对照组：B ：S H 组；C ：I P c 组：D ：I P C + S F I 组表7各组C a s p a s e -
11、3 、B c l - 2 、B a x 阳性细胞数量的比较G r o u p sNC a s p a s e 一3B c l - 2B a x对照组56 1 8 O 9 4 2 2 3 士0 6 3 1 8 4 8 士3 1 4 I P C 组54 0 2 I 0 54 3 4 1 0 7 11 4 0 2 士3 0 9S F I 组54 4 5 1 0 33 8 9 1 3 41 3 2 3 2 6 4I P C + S F I 组51 0 1 0 4 5 6 8 9 1 0 8 7 *1 0 2 3 8 3 与对照组、i P C 组、S F I 组比较，P o 图7 各组C a s p a
12、 s e - 3 、B c l - 2 、B a x 阳性细胞数量的比较参附注射液对缺血再灌注心肌保护作用的临床研究讨论讨论一、心肌缺血再灌注损伤及其发生机制1 9 7 7 年H e a r s e 首次提出了缺血再灌注损伤的概念，当初人们对它的认识还很模糊。近来随着现代医学研究不断深入，发现缺血再灌注损伤是一系列复杂的生物化学和细胞内事件共同作用的结果。心肌缺血再灌注损伤是心脏外科临床上普遍存在的现象，其发病机制可以归纳为以下几点：L 氧自由基( o x y g e n - d e r i v e df r e er a d i d i c a l sO 嘞的大量产生嘲。缺血再灌注后机体可以
13、通过多种途径产生大量的活性自由基：儿茶酚胺( c A )氧化过程c A 的自动氧化可提供电子，产生氧自由基。生理情况下，c A 的自动氧化是很缓慢的，所以对机体影响并不大。但在心肌缺血区，交感神经末梢释放大量C A ，这些c A 被单胺氧化酶分解，并产生过量电子，分子氧作为电子受体，产生地如和H O ，而且常伴有酸中毒等，c A 的氧化加速；线粒体电子传递系统。线粒体是细胞氧化、还原的主要场所，在缺血缺氧情况下，呼吸链的终末成分被抑制，N A D P H 还原成N A D H ，后者的堆积提供大量电子，使氧发生不完全还原产生F R ；活化的多形核白细胞活化的多形核白细胞是F R 产生的又一重要
14、来源。体外循环通过其自身及术中应用鱼精蛋白等对补体的激活导致白细胞活化，而活化的白细胞又在补体C 5 a 的作用下使其趋向性和粘附性增加，并在肺及缺血心肌聚集，活化的中性粒细胞可产生Q 一和H 2 也，后者再通过F e n t o n 反应生成H o ，并在氯离子存在时经髓过氧化酶作用生成次氯酸( 一种能氧化多种生物膜的化学物质) R o r n s o n 啪等报道心肌梗死后2 4 , 时，梗死心肌中自细胞数增加了1 7 倍，约有7 0 的氧被白细胞消耗产生F R ；次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶系统。心肌缺血过程中，X O D 代谢产生大量F R ，心肌缺血一方面使细胞内A T P 分解产生次黄嘌呤
15、，另一方面使黄嘌呤脱氢酶转化为X O D ，X O D 催化次黄嘌呤生成尿酸、H 她和0 2 一：花生四烯( A A ) 代谢过程缺血再灌注时，由于细胞内c a l + 超载，激活了钙依赖的磷脂酶。引发A A 代谢。A A 通过环氧合酶和脂氧合酶的作用产生大量H o 和H 籼。后两者作用于细胞膜，形成L P O , 而L P O 的产生又可加速A A 代谢，因此从代谢中产生大量的氧F R 氧F R 的大量生成又进一步促进从代谢及P G l 2 与T X A 2 的失衡，造成恶性循环。正常机体如参附注射液对缺血再灌注心肌保护作用的临床研究讨论不会有过多的自由基积累。细胞内存在着超氧化物歧化酶、谷胱苷肽过氧化物酶、过氧化氢酶，谷胱苷肽转移酶等在清除自由基方面显示出重要的功能。由于心肌缺血再灌注损伤中内源性自由基清除能力下降，导致自由基的产生与清除的平衡失调，也造成体内大量自由基的蓄积。过量的自由基对组织细胞的F R 在心肌缺血再灌注损伤中的影响为嘲：脂质过氧化增强损伤生物膜：改变膜的结构，降低膜的流动性，使膜受体、膜蛋白酶、离子通道和膜转运功能障碍，从而导致膜的通透性增加，酶活性降低等：引起细胞内c a 2 + 超载：使膜的液态性和流动性减弱，通透性增强，细胞# y c d + 内流：N a + 泵活性降低，使细胞内N a 7 千高，N a
