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1、 独创性声明 独创性声明 本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入
2、有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密 ，在_年解密后适用本授权书。 本论文属于 不保密。 （请在以上方框内打“” ） 学位论文作者签名： 指导教师签名： 日期： 年 月 日 日期： 年 月 日 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 1摘 要 非诺贝特（FB）自乳化胶囊是以非诺贝特为模型药物，结合自乳化技术，研制而成的硬胶囊形式的自乳化制剂。 研究中，比较了 UV 和 HPLC 对非诺贝特自乳化胶囊的含量测定方法，结果表明两种方法无显著性差异（P0.05）。并建立了紫外可见光分光度法测定其体外释
3、药的分析方法。 实验中采用低温稳定性实验确定载药量，并绘制伪三元相图确定助乳化剂的用量，通过乳化后乳滴的粒径大小以及体外溶出度实验确定了自乳化相（SEDDS 相）的处方。分别采用 PH102、PH110 和乳糖对 SEDDS 相进行了吸附固化，通过考察制粒颗粒的得率、休止角、压缩度等指标确定非诺贝特自乳化胶囊的处方为 FB 11.4%、RH40 22.8%、H5 22.8%、PVP 2.8%、PH110 40%、SiO2 0.2%。 采用相似因子法评价非诺贝特自乳化胶囊的体外溶出度实验。用该方法讨论了处方因素，工艺因素以及溶出介质对制剂的体外溶出度的影响。非诺贝特自乳化胶囊与已上市的微粉化非诺
4、贝特制剂的溶出度比较表明非诺贝特自乳化胶囊与微粉化力平之的溶出曲线较为相似（f55.82） 。释药模型拟合表明非诺贝特自乳化胶囊的释放符合 Weibull 分布。 通过含量限度、性状、装量差异、溶出度等指标对实验室制剂（07122501、07122502、07122503）进行了质量控制，验证了制备工艺的可行性。三批制剂的初步稳定性考察表明制剂在低温（4） 、高温（60，40） 、 冷热循环（4，37） 、高湿（25、RH905） 、光照（4500lx500xl）条件下质量较为稳定，说明处方的组成较为合理。 关键词 非诺贝特;自乳化胶囊;伪三元相图;粒径测定;溶出;稳定性 华 中 科 技 大
5、学 硕 士 学 位 论 文华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 2ABSTRACT ABSTRACT Fenofibrate self-emulsifying capsules, choosing fenofibrate as the model drug, was stable oil-in-water self-emulsifying capsules. Self-emulsifying drug delivery system (SEDDS) was selected as the carrier to prepare fenofibrate self-emulsifying
6、capsules to increase dissolution, advance absorption. In this research, the comparison of HPLC and UV show that there was no significance difference for assay of fenofibrate self-emulsifying capsules(P0.05). And an UV method was developed for the in vitro release of fenofibrate self-emulsifying caps
7、ules. The drug loading was determined by low-temperature stability. Pseudo-ternary phase diagrams were constructed to determine the amount of cosurfactant. Through emulsified droplet particle size testing and dissolution testing identified SEDDS prescription. PH102, PH110 and lactose were used to ad
8、sorb SEDDS. Through detected the yield, angle of repose, compression and other indicators of granulation, determining fenofibrate SEDDS capsules prescription: FB 11.4%, RH40 22.8%, H5 22.8%, PVP 2.8%, PH110 40%, SiO2 0.2%. In vitro release of fenofibrate self-emulsifying capsules were evaluated by t
9、he analogical factors (f). The methods were used to discuss influencing factors, such as prescriptions, preparation and dissolution medium of the in vitro release of fenofibrate self-emulsifying capsules. The dissolution results showed that the dissolution curves of fenofibrate self-emulsifying caps
10、ules and micronization fenofibrate 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 3were similar (f = 55.82). The release model of fenofibrate self-emulsifying capsules was in keeping with the Weibull distribution. Feasibility of preparation was discussed by the quality analysis indexes, such as cont
11、ents limit, characters, content uniformity, and dissolution. Preliminary preparations stability testing showed that the capsules kept stable in the conditions of low-temperature (4 ), high-temperature (60 , 40 ), hot and cold cycle (4 , 37 ), high humidity (25 , RH90 5%), Light (4500 lx 500xl); and
12、the composition of the prescription was reasonable. Key wordsKey words: fenofibrate;self-emulsifying capsules; Pseudo-ternary phase diagram; droplet size analysis; dissolution; stability 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 4前 言 前 言 非诺贝特（fenofibrate）为第二代苯氧芳酸类药物，化学名为 2甲基2（4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基）丙酸异
13、丙酯,熔点 7882; 在体内代谢成为非诺贝特酸而起到降血脂作用。该药上市 20 多年来,已被广泛用于治疗型高蛋白血症,被认为是降低甘油三酯( TG) 、升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL - c) 的有效调脂药物1,长期应用可使 TG 降低 3040 % ,使 HDL-c 升高 1015 % ,同时通过降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c) 使 TC 下降 15 %左右。非诺贝特也可用于治疗高脂蛋白兼有糖尿病、高血压或其他心血管疾病患者。该药餐后口服吸收加快， tmax约 47h 单剂量口服后 t1/2与 t1/2分别为 4.9h 和 26.6h 持续治疗后t1/2 为 21.7。 图 1 非诺贝
14、特结构式 由于非诺贝特几乎不溶于水以及其它水性介质，制成制剂后溶解过程成为吸收的限速过程。为了提高该药的体外溶出速率，提高生物利用度和临床疗效，国外许多研究者对其制剂进行了研究。如使用了微粉化，固体分散体，环糊精包合等技术。国内学者对非诺贝特制剂的研究较少，对他的治疗和应用进行了大量的研究。目前市售的非诺贝特制剂多为微粉化制剂。微粉化的常用制备工艺成本高，该类制剂价格较非微粉化制剂高。 自乳化释药系统(self-Emulsifying drug delivery system，SEDDS)是由药物、油相、潜溶剂及非离子表面活性剂和辅助表面活性剂形成的固体或液体给药系统。该体系的主要特征是在乳化
15、所需自由能非常低，此体系在体外 37水浴、温和搅拌下或在胃肠蠕动下自发成乳粒子小于 5um 的水包油型乳剂23。脂溶性或水难溶性的药物溶于油溶液中口服后可以在胃中乳化， 油滴可以从胃中迅速排空，使药物在整个胃肠道中广泛分布，由于 SEDDS 形成的乳剂粒子细小，有较大华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 5的比表面积，可提高药物吸收的速度和程度，从而提高药物的生物利用度。 SEDDS通常被设计为单剂量的胶囊剂。其内容物有液体和固体两种，现在比较多的是液体的内容物制备成软胶囊的形式。 但由于其含有大量的表面活性剂和助表面活性剂，对明胶软胶囊
16、囊壳的要求较高，影响软胶囊的稳定性。另含醇类溶剂的药物溶液装入硬/软胶囊后存在诸多问题45。 比如软胶囊制剂贮存过程中发生液态醇类溶剂透过囊壳挥发;加快囊壳明胶的交联固化反应使崩解时限不合格等问题，硬胶囊制剂则存在囊体和帽之间封口的问题，增加工艺步骤和提高成本。如果内容物为固体或半固体则可以减轻或避免类似液体内容物对囊壳的影响。固体形式的SEDDS可以有更大的含药量，固体内容物对囊壳的影响较小，相比较更为稳定， 并且由于生产技术与普通胶囊一致， 节约生产成本， 有利于SEDDS系统的工业化生产。 给予以上考虑本文以非诺贝特为模型药物制备固体自乳化制剂， 系统的研究该制剂的处方工艺，固体化颗粒的粉体学性质，以及制剂的体外释放质量控制，并对制剂的稳定性进行了初步考察。 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文华 中 科 技 大 学 硕
