《紫杉醇类似物的合成研究Ⅷ去甲二萜生物碱转化合成紫杉醇类似物的研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《紫杉醇类似物的合成研究Ⅷ去甲二萜生物碱转化合成紫杉醇类似物的研究（216页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、中文摘要本论文在前期研究I ：作的基础上，进一步对A B C 合成路线进行了研究，同时提出了新的转化合成战略，并对其巾的关键反应( B 环扩环重排) 进行了切步的研究，另外，还研究了N B S H O A c 脱苄基的反应。以伯胺化合物1 9 为底物，试图进行B 环c ( 7 ) 一c ( 1 7 ) 键的G r o b 裂解，结果仅得到具有8 ( 15 ) 双键的化合物2 3 。这说明在此情况下，A 环修饰后不易裂解C ( 7 ) 一C ( 1 7 ) 键。以c ( 7 ) C ( 1 7 ) 键未裂解而同时具有8 ，1 5 - 双羟基的化合物3 4 ，3 9 为底物，成功的制得了B 环重排
2、得中间体4 0 ，4 2 ，对它们分别进行了重排反应研究。结果化合物4 0 并未发生S e m i p i n a c o l 重排，仅仅得到环氧化物3 5 ，而化合物4 2 也未发生A c y l o i n 重排而只是得到了化合物4 4 ，这说明在B 环末修饰的情况下，扩环重排难以实现。以B 环经修饰的化合物6 l ，6 3 为底物，由于C ( 7 ) 取代基的位阻而并未制得重排的中阳J 体。改变方法，顺利制得具有8 ”双键且C ( 7 ) 无取代基的化合物1 0 3 ，该化合物也出于C ( 1 4 ) O M s 位阻而未能制得重排的中间体。对B 环经修饰的化合物8 5 采用新的重排方法
3、( T F N ) 重排进行研究，结果仅得到0 【B 一不饱和酮8 7 。以化合物1 3 1 为底物，对N B S H O A C 脱苄基的反应进行了研究，顺利制得脱苄基的化合物1 3 3 。本文共制得9 0 个去甲二萜生物碱，其中8 7 个为新的人工产物。新化合物中多数结构复杂，且颇具新颖性。对所制备的新化合物应用光谱( M S ，1 D N M R ，2 D N M R ) 和化学方法确定了结构。I jA b s t r a c t0 nt h eb a s i so fo u rp r e v i o u sw o r ko nt h ec o n v e r s i o no ft h
4、 en o r d i t e r p e n o i da l k a l o i d si n t ot a x o i d s ，t h i sd i s s e r t a t i o nd e s c r i b e df u r t h e rr e s e a r c ho nt h eA B Cr o u t e A tt h es a m et i m e w eb r o u g h tf o r w a r dan e wc o n v e r s i o ns t r a t a g e m ，a n ds t u d yt h ek e yr e a c t i o
5、np r i m a r i l y I na d d i t i o n ，w ea l s os t u d yt h ed e b e n z y l a t i o nw i t hN B S H O A C 1 nt h er e s e a r c ho fA B Cr o u t e ，c h l o r o n a t i o no f1 9p o s s e s s i n gC ( 17 ) N H 2w i t hS O C l 2i nP h i ld i dn o tg i v et h ed e s i r e d7 17 一s e c oc o m p o u n
6、 db u tc o m D o u n d2 3h a v i n gA 8 T h i si n d i c a t e dt h a ti ti sd i f f i c u l tt oc l e a v e7 1 7 一b o n d o fr i n g Ba f t e r t h e m o d i f i c a t i o no fr i n g AI nf l a es t u d yo ft h ek e yr e a c t i o no fr i n gBr e a r r a n g e m e n t w 。s u c c e s s f u l l yp r
7、e p a r e dt h ek e yc o m p o u n d s4 0 4 2f o re n l a r g i n go fr i n gBf r o mt h ec o m D u n d s3 4a n d3 9 ，w h o s er i n gBh a v en o tb e e nm o d i f i e d H o w e v e r a t t e m p t sa r ef a i l e dt o g e t h e rw i t hc o m p o u n d s3 5h a v i n g8 ，15 - e p o x ya n d4 4S u c h
8、r e s u I t si n d i c a t e dt h a tt h er e a r r a n g e m e n ti sd i f f i c u l tw h e nr i n gBw a sn o tm o d i f i e d D u et ot h es p a t i a lr e s i s t a n c eo fs u b s t i t u t eg r o u pi nC ( 7 ) t h ek e yc o m 口o u n df o rr e a r r a n g e m e n tw a sn o tp r e p a r e db yc o
9、 m p o u n d s6 1a n d6 3w h o s er i n 2Bw e r em o d i f i e d A f t e rc h a n g i n gt h es t r a t e g y ，c o m p o u n d1 0 3w i t h o u ts u b s t i t u t eg r o u pi nC ( 7 ) b u th a v i n gA 8 15 a tt h es a m et i m ew a so b t a i n e dB u tt h ea t t e m p t st os y n t h e s i st h ek
10、e yc o m p o u n df o rr e a r r a n 立e I l l e n lv q a sa l s of a i l e d C o m p o u n d8 5w a su s e df o rr e a r r a n g e m e n tb yT T N t og i v eu n e x p e c t e d8 7w i t h 馥f l - u n s a t u r a t e dk e t o n e A t t e m p tt od e b e n z y l a t eo f c o m p o u n d1 3 1w i t hN B S
11、H O A Cw a ss t u d i e da n dw eg o tc o m p o u n d1 3 3h a v i n gn ob e n z y ls u c c e s s f u l l y I nt h ec o u r s eo fo u rr e s e a r c hm e n t i o n e da b o v e ，9 0n o r d i t e r p e n o i da l k a l o i d sw e r ep r e p a r e da n d8 7o ft h e mw e r en e wa r t i f i c i a lc o m
12、 p o u n d s T h e i rs t m c t u r e sw e r ed e t e r m i n e db ys p e c t r a ld a t a ( M S ，1Ha n d “CN M R ，D E P T , 1 H _ l HC O S Y , H M Q C ，H M B C ) a n dc h e m i c a lm e t h o d s 一、前言紫杉醇l ( P a c l i t a x i l ，商品名T a x o l 固) 是上世纪7 0 年代初从太平洋紫杉( T a x u sb r e v i f o l i a ) 树皮中分离
13、得到的一种结构复杂的二萜化合物【“。其独特的作用机理，使其成为迄今为止从天然界获得的最为有效的抗癌药物之一。目前在临床上对许多肿瘤的化疗其有重要的作用，而且随着研究的继续，其它的新用途也被陆续的发现。 onH N 八P h i， lR I = A cR 2 0 确2R i = R 2 2 H鉴于紫杉醇极大的商业价值，其来源问题越来越被人们所关注。目前紫杉醇的来源有两方面：是从红豆杉树皮中提取，这是目前市售紫杉醇的主要来源，但其含量过低( 平均O 0 1 0 0 3 ) 。另途径则是采用化学半合成的方法。自2 0 世纪8 0 年代后期开始，众多的有机化学家都参与了紫杉醇的全合成，有六个课题组先后
14、报道了他们的全合成研究成果【2 】。另外，还可以用欧洲红豆杉( T a x u sb a c c a t aL ) 针叶中含量相对较高的1 0 一去乙酰b a c c a t i nI I I ( 2 ) 为原料进行半合成生产嘲。半合成途径也存在着资源短缺的问题，但在半合成研究中发现了紫杉醇的一系列衍生物，为寻找结构更简单，活性更好的抗癌药提供了一种可能的途径。去甲二萜生物碱是类结构复杂的天然化合物，主要集中分布在乌头属( A c o n i t u m ) 和翠雀属( D e l p h i n i u m ) 植物中，天然资源十分丰富。本课题组长期从事二萜生物碱的化学研究，在总结二萜生物碱
15、的前期工l作及细致分析紫杉醇的化学合成和结构的基础上，提出如S c h e m e1 所示的转化合成战略，即以C 1 9 - 二萜生物碱为原料，经一系列降解反应将其转化为具有类似紫杉烷【6 + 8 + 6 】三环体系的化合物。本课题组经过多年的努力，已基本完成了环系修饰的关键反应，并对关键反应进行了串联。本论文在前期研究的基础上，继续对A B C 合成路线进行了研究，并提出了新的转化合成战略，初步研究了其中的关键反应，以期获得B 环扩环产物，为整个转化战略的完成打下基础。R H O 。I l ll IABCDEFGH1 、A B C 合成路线lS c h e m e2删痿，彩O H 蝎J一0
16、R56S c h e m e 317采用H 1 0 4 M e O H 断N C 1 9 键的方法，成功制得了C 0 7 ) N 0 2 化合物2 9 ，其E S I M S 谱示出准分子离子峰m z7 4 0 【M + N a + ，1 H ( C ) N M R 谱与化合物1 2 相比大致相同，仅多出一个甲氧基信号( 函2 9 6 ，3 H ，s ；爱4 8 8q ) ，结合质谱确定其为1 7 N 0 2 化合物，但其过低的收率( 1 3 ) 使得后面的反应无法顺利的展丌，因而放弃了该路线。由此可见，C ( 8 ) O M e的存在对H 1 0 4 断N C 1 9 键反应有一定的影响。S c h e m e 6( 二) 、关键反应的研究在本课题组前期提出的转化合成紫杉醇类似物的战略中( S c h e m e1 ) ，设计了在完成A 环N C 1 9 与N - ( 2 1 7 键裂解，B 环C ，C 1 7 键的裂解及C 环C 1 0 C 1
