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1、,四川大学华西医院肿瘤中心邹立群,HER2阳性转移性乳腺癌治疗文献 赫赛汀治疗MBC数据,内 容,赫赛汀作用机制赫赛汀治疗MBC临床数据回顾越早治疗获益更多的临床依据赫赛汀治疗中疾病进展的处理赫赛汀心脏安全性,乳腺癌是分子异质性疾病,乳腺癌的主要分子亚型,ER阳性 肿瘤 60 75% 预后较好 (luminal A,B)HER2阳性肿瘤 20 25% 预后差Basal-like 肿瘤 15% 预后差 (“三阴性”),HER2阳性乳腺癌的特点,HER2基因扩增（17q 染色体）肿瘤分化差，增值比例高，侵袭性强易早期复发转移, 预后差易对一些化疗药物和内分泌药物耐药对蒽环类药物敏感,1.000.7
2、50.500.25 0,累计生存率,0 24 48 72 96 120 144,无扩增,扩增,基因扩增: 10 拷贝数无基因扩增: 3拷贝数临界值: 不包括,死亡时间 (月数),Log rank p0.001,Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413428,HER2阳性病人无病生存期缩短,淋巴结阴性,Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:193642,100806040200,0 12 24 36 48 60 72,无病生存概率,死亡时间 (月数),HER2 基因 3 拷贝数,HER2基因 3 拷贝数,
3、对数秩检验 p=0.001,淋巴结阳性,赫赛汀作用机制,赫赛汀单药治疗MBC,Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83.Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24.Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42.Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71.,曲妥珠单抗单药化疗失败晚期病人新希望,赫赛汀+化疗两药联合方案,H0648g,AC赫赛汀+ AC紫杉醇赫赛汀 +
4、紫杉醇,M77001,MBC一线治疗两个关键性临床研究,多西紫杉醇 6 进展者+ 赫赛汀多西紫杉醇 + 赫赛汀,(n=469),(n=188),AC: 环磷酰胺, 表阿霉素,辅助化疗未用蒽环类,辅助化疗曾用蒽环类,IHC 2+/3+,IHC3+/FISH+,19951997年,Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792.Marty et al. JCO. 2005;23(19):4265.,2000-2002年,1 Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792.,疗 效,H + AC,(n=143),AC,(
5、n=138),ORR (%),56,42,TTP (月),7.8,6.1,OS (月),26.8,21.4,H0648g：赫赛汀+AC方案治疗MBC,*转移性乳腺癌患者IHC 3+, AC: 环磷酰胺, 表阿霉素,P值,0.02,0.001,0.16,1 Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792.2 Marty et al. JCO. 2005;23(19):4265.,H0648g*1,M770012,疗 效,H + P,(n=68),P,(n=77),H + D,(n=92),D,(n=94),ORR (%),41.0,17.0,61.0,34
6、.0,TTP (月),5.8,2.9,11.7,6.1,OS (月),22.1,18.4,31.2,22.7,赫赛汀+紫杉醇/多西紫杉醇治疗MBC,*转移性乳腺癌患者IHC 3+, P-紫杉醇 D-多西紫杉醇,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392 Marty et al. JCO. 2005;23(19):4265,1.0,生存概率,36,P = 0.0325,8.5 个月,22.7月,31.2月,赫赛汀 + 多西紫杉醇多西紫杉醇,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,33,30,27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,赫赛汀+紫
7、杉醇/多西紫杉醇: 提高总生存率,时间 (月),1.00.80.60.40.20,0 5 10 15 20 25 30 35 40 4550,生存概率,赫赛汀 + 紫杉醇紫杉醇,H0648g,M77001,18月,25月, 40%,7个月,时间 (月),M77001：更早联合赫赛汀获益更多,Marty et al. JCO. 2005;23(19):4265,H0648g +M77001: 心脏安全性,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392 Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125.Marty et al. JC
8、O. 2005;23(19):4265,AC: 环磷酰胺, 表阿霉素; P-紫杉醇 D-多西紫杉醇CHF: 充血性心衰 H: 赫赛汀,赫赛汀长春瑞滨一线治疗MBC: ORR 50%80%,30(n=37),25 (n=54),25(n=21),60 (n=25),长春瑞滨剂量 (mg/m2),ORR (%),25 (n=58),25 (n=41),30(n=62),25 (n=22),Aogi K, et al. Ann Oncol 2006;17(Suppl 9);ix756 (Abstract 165P); Bernardo G, et al. Ann Oncol 2006;17(Supp
9、l. 9):ix76 (Abstract 168P)Burstein H, et al. J Clin Oncol 2003;21:288995; Burstein H, et al. Cancer 2006;110:96572; Chan A, et al. Breast Cancer J 2006;95:78893De Wit M, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:83 (Abstract 831); Jahanzeb M, et al. Oncologist 2002;7:41017,100806040200,赫赛汀希罗达治疗MBC,1Xu L
10、, et al. Breast Cancer Res Treat 2006;100(Suppl. 1):S101 Von Minckwitz G et al.SABCS2007 Abstract 4056 2Yamamoto D, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2008;61:50914,赫赛汀 + 吉西他滨治疗MBC: 多线治疗均有效,1,250,1,000,吉西他滨剂量 (mg/m2),一线治疗1(n=64),至四线治疗2(n=59),各线治疗3(n=33),1,000,1Brufsky A, et al. J Clin Oncol 2006;24:5
11、75s (Abstract 10591)2OShaughnessey J, et al. Clin Breast Cancer 2004;5:1427; 3Peacock N, et al. J Clin Oncol 2005;23:54s (Abstract 704),ORR (%),0,20,40,60,80,100,赫赛汀+化疗 三药联合方案,赫赛汀 (每周) 紫杉醇 (175 mg/m2 每三周),赫赛汀 (每周) 紫杉醇 (175 mg/m2 每三周) 卡铂 (AUC 6 每三周),Robert et al., San Antonio 2002 ;,US ONCOL：赫赛汀+紫杉醇
12、卡铂 治疗MBC,初治MBC/LABCIHC 2+/3+N=194,ORR36%52%,TTP6.9个月11.2个月,赫赛汀+紫杉醇 + 卡铂 赫赛汀+紫杉醇,显著差异,赫赛汀 (每周) 多西紫杉醇 (75 mg/m2 每三周),赫赛汀 (每周) 多西紫杉醇 (75 mg/m2 每三周) 卡铂 (AUC 6 每三周),Forbes et al, ASCO 2006;,BCIRG007：赫赛汀+多西紫杉醇 卡铂 治疗MBC,初治MBCIHC 3+N=263,ORR73%73%,TTP10.5个月10.5个月,赫赛汀+多西紫杉醇 + 卡铂 = 赫赛汀+多西紫杉醇,HT赫赛汀 8mg/kg (起始剂
13、量), day 16mg/kg, days 1, q3w 多西紫杉醇 100mg/m2, day 1,CHAT：赫赛汀+多西紫杉醇希罗达,MBC /LABCIHC 3+/FISH+N=225,Wardley,et al JCO 2009, Dec 28,主要研究终点: ORR次要研究终点: TTP, PFS, OS, 安全性,R,HTX赫赛汀 8mg/kg (起始剂量), day 1 6mg/kg, day 1, q3w多西紫杉醇 75mg/m2, day 1 希罗达 950mg/m2 bid, days 114,n=113,N=112,PD,2002-2005年,赫赛汀+多西紫杉醇希罗达: 缓解率相似,NC = not calculated未计算,Wardley,et al JCO 2009 Dec 28,CHAT： HTX 明显延长 TTP和PFS,PFS 延长5.1月,TTP延长5月,Wardley,et al JCO 2009, Dec28,赫赛汀与多个化疗药物联合具有增效作用它能提高缓解率，延长TTP, 提高总生存,HER2阳性MBC的一线治疗,赫赛汀加化疗是标准的一线治疗,HER2阳性, HR+ MBC治疗,约有50%的HER2阳性患者ER阳性对内分泌治疗相对耐药内分泌治疗+ 抗HER2药物 ？,
