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1、摘要摘要目的：研究血清淀粉样蛋白A ( S A A ) 在慢性肾功能衰竭( C R F ) 中的水平变化及其与C R F 微炎症之间的关系。方法：将6 2 例非透析C R F 病人分为肾衰早期( I ，n = 1 6 ) 、肾衰中期( I I ，n = 1 8 ) 和肾衰晚期( I I I ，n = 2 8 ) 三组，以及正常对照组( n ：2 0 ) ；测定各组血清S A A 、C 一反应蛋白( C R P ) 、脂蛋白a ( L P a ) 以及血清白蛋白( A l b ) 、血红蛋白( H b ) 水平。结果：C R F 患者血清S A A 、C R P 水平均高于正常对照组( P 0
2、0 5 ) ：S A A 含量与S c r 水平呈J 下相关、与G F R 呈负相关( P 0 0 5 ) T h ec o n t e n t so fS A Aw e r ec l o s e l yp o s i t i v ec o r r e l a t e dw i t hc r e a t i n i n ea n dn e g a t i v ew i t hg l o m e r u l a rf i l t r a t i o nr a t e ( G F R ) ( P 0 0 5 ) ，具有可比性。2 2 2 研究对象分组先计算出各研究对象肾小球滤过率( 6 F R )
3、 ，根据G F R 不同，将6 2 例C R F 患者分为三组。I 组肾衰早期3 0 G F R 0 0 5 ) 。32 各炎症标记物与s c r 、G F R 水平的关系( 图l 一4 )图1S A A 、C R P 与G F R 的关系(1，6E)c口m=第3 章结果上7 0 0 00 05 0 0 0舶0 03 0 0 02 0 0 01 0 0 0a一1 0 0 0图2S M 与S c r 的关系02 0 04 0 06 0 0B 0 0S c r ( u m oI L )I 图3C R P 与S c r 的关系3 02 001 2 0 01 4 0 002 0 04 0 06 0 0
4、8 0 01 0 0 01 2 0 0S r r ( u m o l j L )71 5 0 毛喜晶第3 章结果1 2 01 0 08 D图4L P a 与S c r 的关系02 0 0如0600OQ1 0 0 01 2 0 01 4 D O1 6 0 (S c r ( u m o l L )随着肾功能逐步恶化，血清S A A 、C R P 、L P a 水平逐渐升高，其中S A A 、C R P 与S c r 水平呈正相关( r 值分别为0 9 4 9 、0 9 4 1 ，秩相关检验，P 5 0 0 0 n g m l 为阳性，比较各组间S A A 阳性率( 见表2 ) 。表2 不同性别、年
5、龄的S A A I s N 性率比较N阳性阴性阳性率( )性别男3 7女2 5 年龄( 岁) 0 0 5 ) 。若以5 4 G F R 5 0 0 0 n g m l为阳性，则糖尿病肾病组S A A 弘H 性率为8 0 ( 8 1 0 ) ，非糖尿病肾衰组S A A F H 性率为4 3 4 8 ( 2 0 4 6 ) ，两组间S A A B H 性率有统计学差异，P P ，。( 第7 5 百分位数) 的患者的1 年心血管事件死亡率、总体死亡率和住院率分别较C R P 值 P ：。的患者高4 6倍、5 5 倍和4 2 倍n6 1 ；C R P 升高者的5 年生存率显著低于C R P 正常者(
6、4 4 4 ：8 2 5 ) n 引。同样，0 1 i m p i a 等n 叼测定了6 6 例透析前C R F 患者的基础C R P 水平，2 3 例C R P 水平 6 m g L ，并据此将患者分成两组，C R P 6 m g L 组及C R P 6 m g 几组，之后跟踪随访了1 年，记录了C R P 、A l b 等指标的变化，发现基础C R P 水平升高组，1 年间C R P 水平呈持续升高状态，且这些患者A l b 较低，证明了透析前C R F 患者体内存在炎症状态，且导致了营养不良。新近研究认为动脉粥样硬化( A S ) 与营养不良可能是互为因果。一方面，A S 可通过促进炎症
7、因子的产生而导致营养不良；一方面，营养不良又可通过影响血管内皮功能、增加氧化应激而促进A S 的形成口0 1 。因此，微炎症与C R F 的发生、发展及预后的关系已成为本领域研究热点，早期发现、及时干预C R F 的微炎症成为当前防治C R F 的关键。炎症反应是组织损伤引起的系统性反应，它是由致炎物质刺激单核细胞产生I L 一1 ，I L 一6 及T N F - a 等前炎症细胞因子，而后细胞因子刺激肝脏细胞的急性第4 章讨论期反应蛋白( a c u t ep h a s ep r o t e i n ，A P P ) 合成异常。急性反应蛋白包括正相急性反应蛋白和负相急性反应蛋白，前者在炎症
8、反应中升高，包括C 一反应蛋白( C R P ) 、血清淀粉样蛋白A ( s e r u ma m y l o i dA ，S A A ) 、脂蛋白a ( L P a ) 瞳、纤维蛋白原、铁蛋白、结合珠蛋白、伍；一酸性糖蛋白、c 【一蛋白酶抑制剂、血浆铜蓝蛋白等；后者在炎症反应中降低，包括白蛋白、前白蛋白、视黄醇结合蛋白和转铁蛋白等。当前，用于监测机体微炎症状态的炎性指标有C R P 、S A A 、L P a 、纤维蛋白原、铁蛋白、以及白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白等急性期蛋白。其中，C R P 、L P a 是公认的较为敏感的炎性蛋白。本实验通过研究6 2 例不同程度的C R F 患者血清急性
9、期蛋白S A A 、C R P 、L P ( a )水平变化，比较发现，C R F 非透析患者血循环A P P 水平比正常人显著升高，即使是在肾衰早期( 3 0 G F R 1 5 m g L 组中，则无明显改变。本实验观察的6 2 例非透析C R F 患者，绝大多数为初诊病人，从未使用E P O 治疗，这些病人都存在不同程度的贫血，而且血红蛋白( H b ) 水平与S A A 呈明显的负相关。提示C R F 患者体内微炎症状态可能是导致肾性贫血和E P O 抵抗的另一重要因素。炎症致贫血的机制尚未完全明确，目前推测的可能的机制有：抑制红细胞生成：前炎症细胞因子可以影响红细胞生成的各个阶段的前
10、体细胞，如T N F Q 在骨髓的局部水平可直接抑制红细胞生成n 引；炎症影响红细胞寿命：巨噬细胞可以正常地清除循环中的衰老的红细胞，一旦巨噬细胞被炎症信号激活，会加快对红细胞的清除，缩短红细胞的寿命；干扰铁的代谢：炎症时铁蛋白增加、转铁蛋白减少，使血清铁过多地分流至网状内皮系统储存起来，并阻止血清铁运送到红系前体细胞H 引。引起C R F 的病因很多，只要能破坏肾的正常结构和功能的疾病，均可导致肾衰。在欧美等发达国家，糖尿病肾病( D i a b e t i cn e p h r o p a t h y ，D N ) 是导致C R F的首要病因，而在我国也仅次于慢性肾小球肾炎，位居第二。D
11、N 的确切发病机制不明，目前认为受多方面因素的影响，包括代谢因素、血流动力学因素、氧化应激、遗传因素等，近年来炎症在糖尿病肾病的发病中受到越来越多的重视。体外试验证实，糖刺激人系膜细胞单核细胞趋化蛋白( M C P 一1 ) 的表达H 引。提示体内1 7第4 章讨论高血糖环境下，肾小球系膜细胞表达M C P 一1 增加，引起巨噬细胞的积聚和活化，释放各种炎性介质和生长因子，促进细胞外基质( E C M ) 增多，加速肾小球硬化。另外，高血糖促进晚期糖基化终末产物( A G E s ) 形成，A G E s 和胶原分子结合能直接改变血管结构，引起血管壁增厚、管腔狭窄；A G E s 还能与肾小球
12、系膜细胞表面A G E s 受体结合，刺激系膜细胞合成大量血小板衍化生长因子( P D G F ) 、细胞外基质和M C P - I ，产生肾脏慢性炎症和纤维化H 引。高血糖、A G E s 、蛋白尿可以协同刺激肾脏足细胞和肾小管上皮细胞产生趋化因子，募集巨噬细胞，促发炎症反应，加重肾损害。G u l e r 、S a r a h e i m o 等H7 删通过临床研究发现，无论是在1 型糖尿病，还是2型糖尿病，其D N 患者血清中前炎症细胞因子、炎症蛋白水平均高于糖尿病无肾病组及正常人群，提示炎症与D N 相关。最近K a t h e r i n e n 卅提出把糖尿病肾病看作一种由代谢紊乱
13、引起的炎症性疾病。本课题研究发现，在5 G F R 4 0 m L m i n ) ，其C R P 水平也大于正常人群1 ，故认为，慢性肾衰竭处于微炎症状态。1 1 慢性肾衰竭中的促炎因素1 ) 基础疾病本身。慢性肾衰竭是一个临床综合征，它发生在各种慢性肾脏病的基础上，缓慢地出现肾功能减退而致衰竭。其中以慢性肾小球肾炎多见，慢性肾炎起病因素多为免疫介导的炎症损伤，即免疫复合物刺激单核细胞产生I L 一1 、I L 一6 及T N F - Q 等前炎症细胞因子，其中以I L - 1 最为重要。W e r b e r 等从免疫复合物( I C ) 介导的肾炎模型肾组织中发现，I L l m R N
14、 A 表达水平高于正常对照组2 “ - - 3 倍。实验发现I L 一1 可刺激肾小球系膜细胞( G M C ) 增殖及分泌I L 一1 、I L - 6 、I L - 8 、T N F - Q 及单核细胞趋化蛋白- i ( M C P 一1 ) 等促炎症因子，加重肾脏的病理损伤：而且I L - 1 还可以通过激活蛋白酪氨酸激酶( P ，r K s ) 的途径启动N F KB 转录活性，进一步增强多种炎症因子的转录和表达，由此引发炎症损伤的“瀑布效应”哺。在继发性肾脏病中常见于糖尿病肾病( d i a b e t i cn e p h r o p a t h y ，D N ) 。最近7T u
15、t t l eK R 口1 提出：糖尿病肾病是一种由代谢紊乱引起的炎症性疾病。且大量体内试验证明，炎症对D N 的进展是必须的豳3 。在美国进行的心血管健康研究中，对58 8 8 名年龄 6 5 岁的老年人进行了3 4 年的随访，以了解炎性标志物与老年患者糖代谢异常的关系，结果显示C R P 升高者糖尿病发病率增 3 H 2 3 倍，且基线血C R P水平增高可预测老年人中2 一型糖尿病的发生1 。N A V A R R OJ F 等n 们观察了6 5 例D N伴有微量或中度蛋白尿( 6 0 m L m i n ) ，肾功能不全组( G R F3 0 “ - - - 6 0 m L m i n
16、 )和肾功能衰竭组( G F R 3 0 m L m i n ) ，用免疫法分别测定C R P 水平，结果三组C R P 的中位数分别为1 2 、1 4 和2 2 m g d L ，有显著差异，C R P 水平随着G F R 的降低而升高。细胞因子属中分子肽类，分子量50 0 0 “ - - 3 00 0 0 D a ，一般血液透析不能滤过，有研究显示终木期肾衰( E S R D ) 患者的工L 一1 0 总体清除率只有正常的1 3 ，显示肾脏是机体清除炎性因子的重要通路n9 l 。除了上述原因外，慢性心衰、高容量负荷、代谢性酸中毒、贫血、各种炎症性疾病、持续感染( 如结核、支原体感染、幽门螺旋杆菌感染及牙齿或齿龈感染等) 及动脉粥样硬化本身等以及透析相关性因素，如透析膜或透析液与机体的生物不相容性、透析液污染或回漏引起的内毒素血症、移植物( 如人造血管及腹透管) 及造瘘处感染、腹膜炎等均可诱发炎症反应的产生
