反转录病毒 HIV

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1、案例1u患者，男，24岁，有一同性伴侣3年。 u最近半年疲倦，持久性腹泻，体重明显减轻， 持续淋巴结肿大、盗汗和多汗，近2周出现全身 肌痛，低热，体温37.438.7，关节痛，口腔 毛样白斑，皮肤散在疱疹，未进行过任何治疗 。 u血常规检查，WBC 4109/L。中性粒细胞百分比 （NEU):65%,淋巴细胞百分比（LEM):25%, CD4+T 250106/L。 uX线肺部检查可见间质性肺纹理增强，未见明显 结核病灶。思考题u本例可能是什么疾病？为什么？ u应做哪些病原学检查进一步确定诊断？ u如何防治疾病传播？反转录病毒Retroviruses提纲u反转录病毒的共同特性和分类 u人类免疫

2、缺陷病毒（HIV) （重点）u流行病学 u生物学性状 u致病性与免疫性 u微生物学检查 u防治原则反转录病毒的共同特性n属于反转录病毒科。 n球形，有包膜 n基因组为两条相同的正链RNA。 n含有反转录酶 n以RNA为模板合成DNA，整合于宿主细 胞染色体中，形成前病毒(provirus) n有些成员能引起肿瘤分类反转录病毒科分7个属， 其中3个属的成员能感染人类 n慢病毒属： 人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒(HIV)(HIV) n人嗜T淋巴细胞病毒-牛白血病病毒属： HTLV-I n泡沫病毒属： 人泡沫病毒第一节 人类免疫缺陷病毒Human Immunodeficiency Virus提纲

3、u流行病学 u生物学性状 u形态结构 u基因组及其编码蛋白：重点：gp120, gp41 u病毒的复制：重点：受体，前病毒 u型别与抗原变异：重点：高度变异性u致病性与免疫性 u传染源与传播途径（掌握） u致病机制：重点：主要靶细胞 u临床表现：分4期 u免疫性 u微生物学检查：筛查和确认的实验 u防治原则：药物的分类和HAART发现历史u1981年6月, 美国CDC首次报道了5例不 明原因卡氏肺孢菌肺炎病例，均为同性 恋者。这些病例后被称为AIDS u1983年和1984年从AIDS患者分离到病 毒 u1986年正式命名为HIV巴尔西诺西 蒙塔尼现状u全世界HIV感染者超过4,000万。 u

4、最严重地区：非洲，亚洲。 u中国： nHIV感染人数估计约为7084万， n70%并不知道自己已经感染。 nAIDS患者约为8万。中国HIV流行u中国1985年报告第一例艾滋病病人，随 后的流行过程可分为三个阶段。 u第一阶段(19851988):国外病例输入期 。 u第二阶段(19891993): 播散期, 云南吸 毒人群。 u第三阶段(1994现在): 增长期。2007, 中国艾滋病分布地图一、生物学性状1. 形态结构 包膜蛋白 gp120：表面刺突，与细胞表面受体结合 gp41：跨膜蛋白，促进病毒包膜与细胞膜的融合 基质蛋白P17 衣壳蛋白P24 核心： +ssRNA二聚体 逆转录酶 整

5、合酶 核衣壳蛋白P7 其他病毒蛋白：蛋白酶，等基质蛋白包膜蛋白衣壳蛋白2. 基因组及其编码蛋白 三个结构基因 gag：编码核心蛋白,p24 pol：编码病毒复制所需的酶类 env：编码包膜蛋白，gp120,gp41 六个调节基因 tat：调节基因转录 rev：调节蛋白表达nef, vif, vpr, vpugaggagenvenvpolpol3.复制1. 吸附 受体: 细胞表面的CD4分子 共受体：CCR5、CXCR4、 新发现受体：整合素47 （2008-2-10 Nature Immunology） 生物合成病毒RNA水解水解DNA -RNA +DNADNA双链双链整合酶整合酶宿主细胞染色

6、体宿主细胞染色体前病毒前病毒病毒病毒RNARNA病毒蛋白质病毒蛋白质逆转录酶逆转录酶RNARNA酶酶H H+New copies of HIV bud from the surface of an infected Helper T cell New England Joural of Medicine 339:32. 4. 分型与变异1. HIV-I：世界各地主要流行 nM组：包括绝大部分流行于世界各地的病毒株 分11个亚型（AK)。B和C亚型为主要流行株 nN组 nO组 2. HIV-II：主要流行在非洲西部地区HIV的变异uHIV的反转录酶介导的DNA合成突变率高 达10-4 u高突变率

7、 病毒快速进化 逃避 机体免疫，产生耐药性培养特性u细胞培养：CD4+ T细胞、巨噬细胞 u动物模型： n恒河猴及黑猩猩抵抗力u对理化因素抵抗力较弱。 u2022存活15天 u100 20 min灭活 u冻干的血制品：68加热72h灭活 u对一般消毒剂敏感二、致病性与免疫性感染源：AIDS患者，HIV无症状携带者 传播途径：a. 性接触b. 接触污染的血液及血制品传播c. 母婴传播：经胎盘，产道及哺乳等研究资料表明: u性接触是世界范围内最主要的途径(我国为 7.2%) u1.同性性接触是男性同性恋者主要传播途 径 u2.异性性接触:女性比男性更易感染HIV男传女是女传男的24倍性病等增加感染

8、的危险性u静脉注射吸毒: 我国HIV感染主要途径 u母婴传播:n未采取任何干预措施，母婴传播水平为 34.78% n 规范应用抗逆转录病毒药物和采取人工喂养 措施，母婴传播率降低为 4.48%接触病人各种体液感染可能性 高HIV感染危险 低HIV感染危险 血液 ，精液 唾液 胸水，腹水，脑脊液 痰液 羊水 泪液 组织 汗液 阴道分泌物 尿 脓液 粪便一次接触感染HIV的可能性u输血 90% u围产期 30% u性交 0.1% -1% u医务人员偶然刺伤 0.5%致病机制主要靶细胞： CD4+T淋巴细胞、单核-巨噬细胞,皮肤的Langerhans细胞、 淋巴结的滤泡树突状细胞、脑小胶质细胞等 。

9、HIV的感染过程u潜伏期：210年 u属于慢发病毒感染 u典型的病程演变分为4期：n急性感染期 n无症状期 nAIDS相关综合征 n免疫缺陷期蓝色线条：CD4+细胞数 红色线条：HIV RNA 拷贝数1. 急性期 时间：感染后的13周内 症状：发热、疲乏、头痛、关节痛和淋巴结肿 大，一般症状持续314日后自然消失。急性期症状个体差异很大，如果急性期症状重、持续时 间长，进展到艾滋病期的时间就快 病毒：大量复制，扩散，引起病毒血症。 CD4+细胞：一过性减少(湖北地区正常值：68121/mm3) 免疫反应： 24 周起抗体和CTL出现。2. 无症状潜伏期 时间：急性期后，可持续210年或更长。

10、症状：几乎没有症状 病毒：维持在相对低水平 CD4+细胞：以每年60个/mm3的速度下降 免疫反应：机体对HIV的免疫力形成，但 不能彻底清除病毒。HIV-Ab（+）3. AIDS相关综合征低热，盗汗，全身倦怠，体重下降， 淋巴结肿大，肝脾肿大 逐渐加重4. 免疫缺陷期或艾滋病期 症状： 免疫缺陷： 各种机会性病原体感染、 肿瘤、 其它疾病，如慢性淋巴性间质性肺炎等。 病毒：血液中病毒 CD4+细胞：，200/mm3 免疫反应：免疫缺陷 n特异的CTL下降； nB细胞功能受影响，抗体滴度下降各种机会性感染u真菌感染： n卡氏肺孢菌肺炎: 最常见 n白色念珠菌口腔炎， n新型隐球菌脑膜炎， u细

11、菌性感染： n结核病：HIV感染的第一位死因 n肠道感染 u病毒感染： n巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹 u寄生虫感染： n鼠弓形体脑病 n隐孢子虫腹泻白假丝酵母菌感染卡氏肺胞菌肺炎 Pneumocystis carinii pneumonia 卡氏肺胞菌 Pneumocystis carinii AIDS合并肿瘤u最常见： u卡波济肉瘤HHV8（多发性特发性出血性肉瘤） u非霍杰金淋巴瘤EBVKaposis Sarcoma （多发性特发性 出血性肉瘤）HIV感染的免疫应答（1）体液免疫： n机体可产生高滴度的抗HIV多种蛋白的抗体。 n中和抗体，主要针对gp120和gp41的膜外段 n病

12、毒通过变异，以及遮蔽上述抗原表位的方式来逃避 免疫 （2）细胞免疫 n机体能产生针对所有HIV编码蛋白的CTL n出现最高的是包膜蛋白特异的CTL （3）其他 n干扰素及其他细胞因子 n趋化因子HIV感染所致免疫损害n细胞免疫功能低下：CD4+ 细胞减少和功 能障碍nB细胞功能障碍n巨噬细胞、NK细胞、树突状细胞功能异 常uCD 4 +细胞水平越低下， 预示着免疫水平越低 下, 发 生机会性感染 的几率越 高, 患 者的死亡 率越高。 u CD4+ 细胞计数： n检测 AIDS 进程的标记 n监测患者出现机会性感染和死亡率的重要参数。 u2 0 0个 mm3时， n1 年后发生机会性感染的频率

13、是 3 3 ， n 2年后发生机会性感染的频率是 5 8 。三、微生物学检查法1. 抗体检测（最常用方法） nELISA阳性者 重复ELISA 仍然阳性 蛋白印迹试验（确证试验） n结果不确定者 过一个多月后再次取样检测 2. 检测病毒及其组分 （1）病毒分离 （2）测定病毒抗原（核心蛋白P24） （3）测定病毒核酸HIV窗口期u从受到HIV感染, 到体内产生出HIV抗体，这一段 时间称为窗口期。 u在窗口期内，HIV感染者的血液检测查不到HIV 抗体，结果呈阴性。 u窗口期的长短个体有差异, 一般2周到3个月，我 国目前各疾病控制中心普遍认可的窗口期是3个 月。 u窗口期同样具有传染性。四、

14、防治原则防治艾滋病的复杂性在于HIV的高 变异性。 尚无有效疫苗。艾滋病疫苗研究进展u传统疫苗 n灭活疫苗 n减毒活疫苗 u新型疫苗 n合成多肽疫苗 n基因工程疫苗 蛋白亚单位疫苗 病毒样颗粒疫苗 D N A疫苗 活载体疫苗一般预防： u广泛宣传教育，普及预防知识。 u建立HIV感染临床监测系统，掌握流行动 态。 u严格筛选供血员，杜绝非法采血，确保输 血、血制品安全。 u杜绝吸毒、性乱。宣传教育 联合国艾滋病毒与艾滋病联合规划署 确定每年12月1日为世界爱滋病日u抵制毒品，坚持戒毒。 u不与他人，特别是静脉吸毒者共用针头、 针管、纱布、药棉等用具。 u不轻易接受输血和血制品 u避免共用有可能

15、刺破皮肤的用具，如牙刷 、牙钻、指甲钳、剃须刀、纹身针、穿耳 针等。避免血液传播避免性传播u避免不洁性行为。 u正确使用质量合格的安全套。 u患有性病时要及时到正规医疗机构检查咨询和 治疗。预防艾滋病对爱人忠贞用清洁的针具正确使用安全套加强血液管理 避免血液感染 抗病毒药物治疗 反转录酶抑制剂: （1）核苷类反转录酶抑制剂（NRTI） （2）非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI） 2. 蛋白酶抑制剂（PI） 3. 融合抑制剂（1）核苷类反转录酶抑制剂（1）核苷类反转录酶抑制剂 通过模拟核酸以阻止病毒DNA双链的复制 。齐多夫定(AZT)是第1个上市的抗AIDS的药 ，也是临床治疗AIDS的首选药。 拉米夫定（2）非核苷类反转录酶抑制剂u与核苷类似物不同，作用于逆转录酶本身n奈韦拉平(Nevirapine)、 n地拉韦啶(Delavirdine) n依法韦司(Efavirens