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1、 677解毒通络调肝散防治实验性糖尿病大鼠 胰岛素抵抗的实验研究 朴春丽1，于淼2 1 长春中医药大学附属医院内分泌科（130021） 2 长春中医药大学 2004 级博士研究生（130021） 【摘要】【摘要】 目的： 研究解毒通络调肝散对高脂饲料与链脲佐菌素诱导的大鼠糖尿病模型的药效作用,为临床用药提供科学依据。方法：以高脂饲料喂饲 Wistar 大鼠 1 个月后,禁食 12h,腹腔注射 1.2%链脲佐菌素 30mg/kg,空白组注射等体积柠檬酸缓冲液。1 周后进行糖耐量试验，将造模成功的大鼠随机分为模型组、二甲双胍组、吡咯列酮组和解毒通络调肝组。治疗组分别按 0.5gKg-1d-1，5m
2、gKg-1d-1，5gKg-1d-11 的剂量灌胃给予不同药物，空白组和模型组给予等体积生理盐水。给药 2 个月后进行糖耐量试验，血浆胰岛素，检测糖化血红蛋白，血脂，并计算胰岛素敏感指数。结果：解毒通络调肝散治疗组第 12 周各指标均明显低于模型组（P16.8mmol/L 和 120min 血糖11.1mmol/L 为糖尿病，具备上述一条为糖耐量减低2。取糖尿病或糖耐量减低造模组动物为实验对象。 1.2.2 实验动物分组及给药方法 将造模成功大鼠 48 只按血糖峰值分层， 随机分为模型组 （n12） ， 中药治疗组 （n=12） ，二甲双胍治疗组（n=12） ，吡格列酮治疗组（n12） 。治疗
3、组分别给予解毒通络调肝散悬混液 5gKg-1d-1；二甲双胍水溶液 0.5gKg-1d-1，吡格列酮悬混液 5mgKg-1d-1，模型组每日上午定时灌服等体积饮用水。 给药量为以临床有效剂量的 20 倍。 除正常对照组喂普通饲料外，余饲喂高热量饲料。整个治疗周期为 8 周。最后纳入统计数据的动物数为：正常对照组 8只，模型组 8 只，二甲双胍组 9 只，吡格列酮组 10 只，中药组 10 只。 1.3 观察项目及方法： 1.3.1 体重 电子秤称量 1.3.2 血糖 血糖仪检测。 1.3.3 血脂 TG、TC 采用日立 7600-010 全自动生化分析仪检测，血游离脂肪酸，比色法测定。 1.3
4、.4 血清胰岛素：磁酶免分析仪 I（美国 Bio-Rad）检测。 1.3.5 胰岛素敏感指数 ISI：Ln（1/空腹血糖空腹胰岛素） 1.3.6 糖化血红蛋白：高压液相色谱仪（美国 Bio-Rad）检测 1.4 统计学处理 所有数据用均数标准差（xS）表示，采用 SPSS13.0 软件进行 One-Way ANOVA 分析检验。以 P0.01，吡格列酮组与中药组相比有显著性差别 P0.05，具有可比性。 68012 周末，治疗组大鼠血糖较模型组明显降低 P0.05。见表 3。 表 3 治疗后即 12 周末各组大鼠 FPG、FPG1h、FPG2h 比较 组别 例数 13wFPG mmol/L 1
5、3wFPG1h mmol/L 13FPG2h mmol/L 正常组 8 5.210.68 10.981.06 6.790.65 模型组 8 10.241.94# 20.012.19# 12.051.65# 二甲双胍组 9 7.21.18* 14.361.36* 9.021.92*# 吡咯列酮组 10 8.111.13* 15.091.52* 10.21.83*# 中药组 10 6.940.97* 14.291.75* 8.671.86*# 与正常组比较#P0.05。说明三组均有改善胰岛素敏感指数的作用， 中药组要优于二甲双胍组与吡格列酮组。 见表 4。 表 4. 各组实验大鼠 12 周末 Hb
6、A1C、ISI（ Ln）值比较（xs） 组别 例数 HbA1C ISI（Ln） 正常组 8 3.230.57 -4.410.100 模型组 8 6.431.02# -5.580.070# 二甲双胍组 9 4.310.90*# -5.230.167*# 吡咯列酮组 10 4.650.92*# -5.200.186*# 中药组 10 4.020.58*# -5.050.206*# 与模型组比较 P0.01，与正常组比较#P0.01，与二甲双胍组比较P0.05，与吡格列酮组比较P0.05。 2.6 血脂 检测结果表明，12 周末 DM 模型组血清总胆固醇（TC） 、甘油三酯（TG）均明显高于正常对照
7、组（P0.01） ；治疗组较 DM 模型组各项指标均有改善（P0.05，P0.01） ，但与正常对照组比较仍有差异（P0.05，P0.01） 。中药组与吡格列酮组比较，降低 TG 作用有显著性差别P0.05。 中药组与二甲双胍疗效无差别， 表明解毒通络调肝散具有一定的降低 TC、TG 调节脂代谢的作用。见表 5。 681表 5.各组实验大鼠 12 周末血脂比较（xs，mmol/L） 组别 例数 TG TC 血 FFA umol/L 正常组 8 0.660.18 1.380.35 366.3830.29 模型组 8 1.650.35 2.610.60# 575.5143.87# 二甲双胍组 9
8、1.100.41*#1.840.59*417.3050.64*# 吡咯列酮组 10 1.230.42*#1.950.63*# 440.6049.87*# 中药组 10 0.910.30*1.870.62*#401.5634.15* 与正常组比较#P0.05，#P0.01，与模型组比较*P0.05，*P0.01；与吡格列酮组比较P0.05。 3 讨 论 2 型糖尿病（T2DM）是既有胰岛素抵抗（IR） ，又有胰岛素分泌缺陷（或称 细胞功能衰减）的常见的代谢性疾病。IR 和胰岛 细胞胰岛素分泌功能受损是其两个最重要的病理生理学因素。其中 IR 贯穿于 2 型糖尿病整个发生、发展过程中,而且糖代谢异
9、常的程度在 2型糖尿病中变异很大,这种变异又取决于 IR 之程度5,故防治 IR 有现实意义。 中医学认为 2 型糖尿病属“消渴”范畴。IR 是新概念，中医文献对其虽无系统论述，但部分消渴病病因病机的论述，如素问奇病论 ：此人必数食甘美而多肥也； 素问通评虚实论 ：消瘅肥贵人之膏粱之疾也； 千金方 ：凡积久饮酒，未有不成消渴；等等。这些论述与现代医学论述因不良的生活方式诱发胰岛素抵抗、 2 型糖尿病的认识是高度相关的。并有实验研究证明胰岛素抵抗与痰浊、瘀血和内毒有关4，为中医临床与实验提供了理论基础。所以有人提出，中医药治疗 2 型糖尿病必须研究胰岛素抵抗5。 根据中医理论,我们认为肝失疏泄是
10、 DM 的启动因素,故肝失疏泄， 蕴邪成毒， 毒滞肝络，络为毒扰，又致痰、瘀、湿、浊、热，毒既因又果，此为毒之变也，继而引起肺、胃、肾等脏腑功能紊乱，出现 DM 多饮、多食、多尿及消瘦等症状。因此毒损肝络是 DM 的病理基础，并贯穿 DM 整个病程。其毒是以痰、湿、浊、瘀、热等邪为物质基础，而痰、湿、浊、瘀、热等邪的产出过度与排出不畅，胶结壅滞，深伏络脉是毒邪形成的客观条件。DM 的多种并发症亦是毒损肝络的系列反应6。 因此依据“毒损肝络”理论从而设计本实验,以观察解毒通络调肝散对 IR 大鼠的影响,并初步探讨其作用机制。 解毒通络调肝散依据“毒损肝络”理论,结合现代药理研究成果组成,方选榛花
11、、大黄重在解毒、排毒为君药，黄连、双花清热解毒，燥湿祛浊；黄芪、丹参益气通络，扶正抗毒，共同增强君药解毒作用为臣药，柴胡引药入肝经，为佐药。全方攻补兼施、祛邪为主、协调脏腑阴阳、气血平衡，使湿浊瘀去，肝络通，气机调达，毒解肝安。解毒可以防变，激活机体的排毒能力，是解决 DM 发生发展的关键所在。通畅络脉，推陈出新，调畅气机，乃正本求源之大法。 解毒通络调肝法为解毒通络法的系列治法之一。 在前期研究中以解毒通络法为指导所创立的解毒通络保肾法，实验研究已证实其具有抑制体内、体外非酶糖基化中间产物 5-羟甲基糠醛（5-HMF）和糖基化终产物（AGEs） ，降低肾素血管紧张素系统（RAS）活性，干预6
12、82血管紧张素 II（AngII） ，转化生长因子-（TGF-）过度形成，促进 ECM 降解，保护肾功能的作用7。临床研究证实解毒通络保肾胶囊可以通过抑制 MCP-1 炎症因子，提高 DN 临床疗效8。 本研究表明，解毒通络调肝散能显著降低高脂饲料与链脲佐菌素诱导模型大鼠的血糖、糖化血红蛋白；具有增加胰岛素敏感性、调节糖和脂肪代谢同时能减轻实验性大鼠体重。但具体作用的环节或靶点，有待于进一步研究。 参 考 文 献 1 Barzilay J,Abraham L,Heckbert SR,et al.The relation of markers of inflammation to the dev
13、elopment of glucose disorders in the elderly:the cardiovascular health study.Diabetes,2001,50:2384-2389. 2 Kawano K， Hirashima T， Mori S， et al. Spontaneous long-term hyperglycemic rat with diabetic complications. Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) strain.Diabetes. 1992 ；41（11） ：14221428 3 潘长
14、玉,尹士男.胰岛素抵抗2 型糖尿病发病机制的重要因素.中华内分泌代谢杂志,2000,16(1):56. 4 梁兴伦，韩明向.胰岛素抵抗模型大鼠的中医证候研究.中国中西医结合杂志，2001；21（7） ：528530. 5 熊曼琪，朱章志.中医中药治疗非胰岛素依赖型糖尿病必须研究胰岛素抵抗.中医杂志， 1995；36（1） ：4748. 6 于淼， 朴春丽， 南征.2 型糖尿病胰岛素抵抗从毒损肝络论治的理论初探.上海中医药杂志， 2007； 41 （3） ：1820. 7 赵贤俊,李才,邓悦等.解毒通络保肾胶囊对糖尿病大鼠肾脏的保护作用.中国中医基础医学杂志,2003,9(8):586-591. 8 朴春丽,邓悦,姜喆.解毒通络保肾胶囊治疗糖尿病肾病临床研究.上海中医药杂志,2005,39(3):35
