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1、指导原则编号：指导原则编号： 【 H 】 G C L 4 -1化学药物和生物制品临床试验的生物统计学 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学 技术指导原则 技术指导原则 （第二稿） （第二稿） 二 OO 四年三月一日 二 OO 四年三月一日 临床试验的统计学指导原则 2目目 录录 一、概述.4 二、整个临床试验需考虑的问题 .5 、探索性试验和确证性试验.5 、观察指标.6 、偏倚的控制.8 三、试验设计中需考虑的问题 .12 、试验设计的类型.12 、多中心试验.14 、比较的类型.15 、样本含量.16 、资料的搜集.17 四、试验进行中需考虑的问题 .17 、试验的监查.17 、期中分析
2、.17 、试验方案的修改.18 五、数据管理.19 六、统计分析.21 、统计分析计划书.21 、统计分析集.21 临床试验的统计学指导原则 3、缺失值及离群值.23 、数据变换.23 、统计分析方法.24 、安全性评价.25 七、统计分析报告.26 八、名词解释.27 九、参考文献.30 十、附录.31 十一、起草说明.31 探索性试验和确证性试验.31 . 观察指标与变量.32 观察指标的内容.32 .关于主要指标.32 关于临床研究中的盲法.33 关于多中心临床研究中各中心的需完成的病例数 .33 关于样本量的问题.34 关于期中分析.35 关于统计分析集.35 关于安全性评价.35 十
3、二、著者.36 临床试验的统计学指导原则 一、概述 一、概述 新药的上市经临床前的各项基础研究后， 其有效性和安全性的评价需要由临床试验加以确认。由于临床试验通常是根据研究的目的，通过样本来研究药物对疾病进程、预后等方面的作用，因此，临床研究设计必须应用统计学原理对试验相关的因素做出合理的、 有效的安排，并最大限度地控制试验误差，提高试验质量，对试验结果进行科学合理的分析， 在保证试验结果科学、 可信的同时， 尽可能做到高效、快速、经济。因此，统计学在临床试验中有着不可缺少的重要作用。 2002 年，国家药品监督管理局颁布了新的药品注册管理办法（试行） ，其中，对药物临床研究的分期赋予了新的内
4、涵，使我国对药物临床研究的要求更符合新药临床研究的基本规律，更趋于科学、合理。因此，本次指导原则修订的指导思想是保持原版指导原则的先进性的同时，充分考虑了法规的变化以及我国药物临床研究的现状，参考了 ICH E9 文件以及美国、欧盟、日本等国的现行指导原则，力求符合中国国情，并使之具有充分的可操作性。 本指导原则以临床试验的基本要求和统计学原理为重点， 包含了对临床试验的总体考虑以及试验设计时、 试验过程及结果分析时的统计学问题， 旨在为药物注册申请人和临床试验的研究者在整个临床试验中如何进行设计、实施、分析和评价提供指导，以期保证药物临床试验的科学性、严谨性和规范性。 4临床试验的统计学指导
5、原则 本指导原则主要适用于临床试验的后期(确证性试验)， 但尽可能用于临床试验的各个阶段。 二、整个临床试验需考虑的问题 二、整个临床试验需考虑的问题 、探索性试验和确证性试验、探索性试验和确证性试验 药物临床试验的主要目标是寻找是否存在其风险/效益比可接受的，用法与用量安全有效的药物，同时也要确定可能由该药受益的特定对象及使用适应症。为达到以上总体目标，需要设计一系列的临床研究，而每一个临床研究都有其特定的目的。在每一个临床试验中，所有有关设计、 执行和拟采用的分析方法等细节均应在试验开始前的临床试验方案中予以明确。 临床试验的早期，需要进行一系列的探索性试验，这些试验也应有清晰和明确的目标
6、。 探索性试验有时需要更为灵活可变的方法进行设计并对数据进行探索性分析， 以便根据逐渐积累的结果对后期的确证性试验设计提供相应的信息。 虽然探索性试验对整个有效性的确证有所贡献，但不能作为证明有效性的正式依据。 临床试验的后期，需要通过确证性试验，为药物有效性和安全性提供有力证据。 确证性试验是一种事先提出假设并对其进行检验的随机对照试验，以说明所开发的药物对临床是有益的。因此，对涉及药物临床有效性和安全性的每一个关键性的问题需要通过一系列确证性试验予以充分的回答。 5临床试验的统计学指导原则 、观察指标 、观察指标 观察指标是指能反映临床试验中药物有效性和安全性的观察项目。统计学中常将观察指
7、标称为变量(variable)。观察指标分为测量指标和分类指标。 观察指标必须在设计方案中有明确的定义和可靠的依据， 不允许随意修改。 1、主要指标和次要指标 主要指标又称目标指标或终点指标,是与试验目的有本质联系的，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标，通常主要指标只有一个，如果存在多个主要指标时，应该在设计方案中，考虑控制类错误的方法。主要指标应根据试验目的选择易于量化、客观性强、重复性高，并在相关研究领域已有公认的准则或标准。主要指标必须在临床试验前确定，并用于试验样本含量的估计。 次要指标是指与试验目的相关的辅助性指标，在试验方案中，也需明确定义， 并对这些指标在解释试验结果时的作用
8、以及相对重要性加以说明。次要指标数目也应当是有限的，并且能回答与试验目的相关的问题。 2、复合指标 当难以确定单一的主要指标时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合构成一个复合指标。 如临床上采用的量表就是一种复合指6临床试验的统计学指导原则 标。复合指标被用作主要指标时，组成这个复合指标的单个指标如果有临床意义，也可以同时单独进行分析。 3、全局评价指标 全局评价指标是将客观指标和研究者对受试者疗效的总印象有机结合的综合指标，它通常是有序等级指标。用全局评价指标来评价某个治疗的总体有效性或安全性，一般都有一定的主观成份。如果必须将其定义为主要指标时， 应在试验方案中有明确判断等级的依据和理由。 全局评价指标中的客观指标一般应该同时单独作为主要指标进行分析。 4、替代指标 替代指标是指在直接测定临床效果不可能时， 用于间接反映临床效果的观察指标。 替代指标所提供的用于临床效果评价的证据的强度取决于：1）替代指标与试验目的在生物学上相关性的大小；2）替代指标对临床结果预后判断价值的流行病学证据；3）从临床试验中获得的药物对替代指标的影响程度与药物对临床试验结果的影响程度相一致的证据。 5、测量指标转化为分类指标
