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1、file:/C|/html/内分泌科/糖尿病性肾病.html疾病名：糖尿病性肾病英文名：diabetic nephropathy缩写：DN别名：糖尿病性肾病变；糖尿病肾病ICD号：E14.6分类：内分泌科概述：糖尿病肾脏病变是糖尿病患者的一个重要并发症，其中最特征性的乃是糖尿病肾小球硬化症，即所谓的糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)，是糖尿病患者最重要的微血管慢性并发症之一。此外，糖尿病尚可导致肾动脉和肾小动脉硬化和使泌尿道感染及造影剂性肾病等发生的机会明显增加，以下重点介绍糖尿病肾病。流行病学：1936年Kimmelstie和Wilson首先在2型糖尿病患者中描述了
2、典型的糖尿病肾病的病理改变。半个世纪前，几乎50%的1型糖尿病患者最终都发生DN，近年来虽治疗条件明显改善，但1型糖尿病患者临床蛋白尿的患病率仍在30%左右，若不采取适当治疗，临床蛋白尿平均710年进展至末期肾功能衰竭(ESRD)。1型糖尿病患者DN的发生与病程明显有关，第一个十年期间临床DN发生率很低。有报道1型糖尿病患者起病18年后，DN的年发生率升至2%3%；发病高峰在糖尿病病程的1520年；2030年后，20%40%的患者表现为不可逆性肾衰。既往认为2型糖尿病患者发生DN的危险小，但最近有研究对1型糖尿病和2型糖尿病患者进行了长达30年随访，发现不论1型糖尿病还是2型糖尿病患者，蛋白尿
3、和肾衰的发生率相似。来自德国的报道，在病程大于20年的糖尿病患者中，1型糖尿病和2型糖尿病患者血清肌酐大于1.4mg/L的发生率分别为59%和63%，因此，2型糖尿病患者发生ESRD亦是常见的。文献报告2型糖尿病患者5%10%因肾病致死，由于2型糖尿病患者常占糖尿病总数的90%左右，故糖尿病伴ESRD的患者大多数为2型糖尿病。据美国、日本和大多数发达国家报告，糖尿病现已成为全球ESRD需透析或肾移植单个最主要的原因。依据1995年美国肾脏资料系统报告，1992年205798例接受透析治疗或肾移植的病人中，54586例为糖尿病患者，1992年全年新发生的54586例ESRD患者中，19790例(
4、占36.35%)被诊断为与糖尿病有关(表1)。file:/C|/html/内分泌科/糖尿病性肾病.html（第 132 页）2008-4-27 16:44:22CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/内分泌科/糖尿病性肾病.html20世纪不同年代慢性肾衰的主要病因：70年代：慢性肾炎；慢性间质性肾炎；糖尿病肾病；其他。90年代：糖尿病肾病(USA 40%)；高血压肾病(USA 33%)；慢性肾炎(USA约10%)；慢性间质性肾炎；缺血性肾病；其他：如囊性肾病。由于医疗水平的提高及生活方式的改变，近年来导致慢性肾衰的病因已出现了较大变化。20世纪70年代，慢性肾功能衰竭(CR
5、F)最主要的病因是慢性肾炎，而到20世纪90年代，在美国CRF病人中糖尿病肾病已占到40%，成为第1位的病因。在我国，目前虽然慢性肾炎还在肾衰患者中占多数，但随着糖尿病病人的不断增加，糖尿病肾病的发病率也将越来越高，其导致CRF的危险性将显著增加。有关资料提示糖尿病病程2年以上，临床虽无肾病表现，而肾小球基膜已有增厚，糖尿病1020年，糖尿病肾病的发生率为30%50%。胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)病人病程(15.31.1)年，可出现肾功能不全，20年以上50%80%的病人出现肾功能不全，其中45%在55岁之前死于尿毒症或心脏病。出现临床蛋白尿的病人约7年内有50%进入终末期肾病(ESRD)，
6、其中多数需要作肾透析或肾移植治疗。非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)2040岁的病人中，病程在10年以内者3%，1020年50%，2025年约50%60%出现临床糖尿病肾病，糖尿病肾病病人有66%死于尿毒症。在美国60%NIDDM肾功能不全者中，有35%的糖尿病肾病病人进行肾移植。糖尿病肾病的病死率为非糖尿病病人的2倍。在欧洲以及美国和日本等国家，因糖尿病肾病行肾移植者为肾移植的第2位。老年NIDDM病人中50%有糖尿病肾病，为IDDM病人的8倍。病因：DN的病因和发病机制目前尚不十分明确，一般认为可能为多因素所致，主要包括代谢紊乱、肾小球血流动力学改变和遗传易感性等，其中代谢紊乱可能为其先f
7、ile:/C|/html/内分泌科/糖尿病性肾病.html（第 232 页）2008-4-27 16:44:22CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/内分泌科/糖尿病性肾病.html决条件。发病机制：1.代谢紊乱 包括糖代谢紊乱和脂代谢紊乱，主要为高血糖。(1)肾小球组织蛋白的非酶糖化：蛋白质的非酶糖化可改变GBM和系膜区基质蛋白的理化特性，促进GBM通透性增加、GBM增厚和系膜区基质增加。上述作用已在动物实验中应用氨基胍直接阻断组织蛋白的非酶糖化而证实。(2)山梨醇旁路代谢的活化：可损害肾小球毛细血管内皮细胞和足突的功能和结构，破坏GBM结构的完整性，尿蛋白排泄增加。醛糖
8、还原抑制剂对其有一定的防治作用。(3)蛋白激酶C活性增加：高血糖可激活细胞内蛋白激酶C信息传导途径，导致一系列生化和病理生理改变，参与DN的发生和发展。应用其拮抗药或抑制剂可一定程度上防治DN的发生。高血糖的上述病理生理作用详见第十二章糖尿病慢性并发症的发生机制。(4)高血糖可使肾小球系膜细胞表达和合成胶原蛋白(型、型和型胶原蛋白)，层黏蛋白及纤维连接蛋白等增加，加之非酶糖化使上述蛋白的降解减慢，促进系膜区细胞外基质增加和扩张。(5)细胞因子：体外试验、动物实验及一些临床病理分子生物学研究报道，高血糖可使肾实质细胞(主要包括系膜细胞和肾小管细胞等)表达和合成多种细胞因子如-转化生长因子(TGF
9、-)、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、内皮素(ET)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)等增加，因此在细胞因子水平阻断其病理作用，是今后值得研究的防治DN的重要途径之一。TGF-：是一种活性多肽，已证实其在组织细胞表达和分泌增加与机体多种组织器官的纤维化有关。糖尿病时，体外和动物实验显示在高血糖和肾内血管紧张素(Ang-)浓度增高等多种因素刺激下，肾小球系膜细胞表达TGF-1mRNA增强，TGF-1合成分泌增加，来自DN患者的肾小
10、球显示有相似的TGF-1mRNA表达增加。肾组织TGF-产生增加与系膜区细胞外基质堆积有关，并促进肾小球硬化。file:/C|/html/内分泌科/糖尿病性肾病.html（第 332 页）2008-4-27 16:44:22CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/内分泌科/糖尿病性肾病.htmlTGF-几乎刺激所有组织细胞对细胞外基质成分如胶原蛋白、各种糖蛋白和纤维连接蛋白的表达；抑制蛋白酶的活性，延缓细胞外基质的降解，此外，其尚有抗炎和抗细胞分化的功能等。在糖尿病动物模型中，应用胰岛素使血糖获得良好控制和服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或AT1拮抗药可降低肾小球升高的
11、TGF-mRNA的表达，降低肾组织TGF-的水平，减少TGF-诱导的细胞外基质蛋白的产生。进一步动物实验应用TGF-抗血清和拮抗药亦显示可预防或减少肾小球多种基质蛋白的产生，减轻糖尿病肾病的发生。另外，通过将TGF-基因转染给正常大鼠肾脏可升高肾小球TGF-的产生和导致较快的肾小球硬化，而应用生物学技术敲除TGF-基因可明显防治肾小球的纤维化。鉴于上述结果有人提出应用TGF-拮抗药防治DN的观点，但尚待研究观察。CFGF：人类CTGF由Bradham首次于1991年在人体静脉内皮细胞的培养液中发现。它广泛表达于成人各种组织器官如心、脑、肺、肝、肾等，特别在肾脏有较高表达。CTGF蛋白为肝素结合
12、型，含349个氨基酸，是一种富含半胱氨酸的内分泌型多肽，可由成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞合成分泌，它具有趋化细胞、促进细胞黏附、促进成纤维细胞增殖和生长、促进细胞外基质(如型胶原、纤维连接蛋白和整合素等)合成分泌等作用，与肾脏的肾小球硬化有十分密切的关系。CTGF是TGF-的下游因子，介导TGF-的作用，同时TGF-尚能进一步刺激肾小管上皮细胞和肾小管间质细胞等合成和分泌CTGF增加，后者又可通过旁分泌和自分泌的形式发挥作用。在生理状态下，肾小球壁层和脏层上皮细胞、肾间质成纤维细胞、肾小管上皮细胞和管周毛细血管内皮细胞均可分泌少量的CTGF，但在一些病理状态下，特别是在伴有细胞增生和细胞外
13、基质合成的肾小球系膜区和肾小管间质病变区，CTGF表达量明显增加。动物实验显示糖尿病大鼠或小鼠肾小球CTGFmRNA水平明显增高，高糖培养的肾小球系膜细胞CTGFmRNA表达明显增多；临床研究也发现糖尿病肾病患者，其肾小球和肾小管间质区CTGFmRNA表达显著增加。阻断TGF-的作用可减轻或延缓肾小球硬化，但TGF-作用的靶细胞较多，功能比较复杂，完全阻断其作用可能产生一些不良作用，而CTGF在生理状态表达水平较低，生物学效应较单一，可能仅介导TGF-的促纤维化效应，因此，阻断CTGF的表达或抑制其活性可能是一种更特异、更有效的防治肾小球硬化的手段。file:/C|/html/内分泌科/糖尿病
14、性肾病.html（第 432 页）2008-4-27 16:44:22CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/内分泌科/糖尿病性肾病.htmlPDGF：是一种多肽类生长因子，主要来源于血小板，现已知其他组织细胞如巨核细胞、内皮细胞和肾小球系膜细胞等亦合成和分泌PDGF，系膜细胞不仅能合成和分泌PDGF，同时拥有PDGF受体并通过自分泌机制促进其自身合成和分泌PDGF。它在许多刺激物，如高血糖、TGF-、TNF、Ang-、ET、凝血酶、LDL、蛋白激酶C激动药等及其自身的刺激下表达增强。在糖尿病早期肾脏肥大和DN的发生机制中占据一定位置。PDGF是强有力的促有丝分裂原，是系膜细
15、胞分裂增殖的启动信号，系膜细胞PDGF和PDGF受体的表达增强维持着系膜细胞的持续增生，结果表现为系膜细胞的持续增生和肾小球肥大，加之PDGF可趋化继发性巨噬细胞的参与，最终促进肾小球硬化。此外，将PDGF输入离体灌流的肾小球中可以引起血流速度减慢和阻力增加，导致肾小球毛细血管内压力显著升高；PDGF还可直接或间接通过释放其他生长因子而调节肾小球系膜细胞的代谢，近来研究发现PDGF可以刺激肾小球系膜细胞释放TGF-，而TGF-已被证实是一种调节肾小球多种系膜基质蛋白的重要细胞因子。IGF：又称生长介素(somatotropin)，包括IGF-和IGF-，循环中IGF主要由肝脏合成和分泌。研究证
16、实肾脏组织中存在IGF-和IGF -受体，而且亦是IGF-的一个重要合成部位，甚至在培养的肾小球系膜细胞上亦存在IGF-受体，并可通过自分泌机制反馈刺激其自身合成和分泌IGF-，因此IGF-亦是一种自分泌因子。直接给大鼠输注IGF-可使肾血流量和肾小球滤过率迅速升高，并在停止输注后仍可持续大约100 min。IGF-尚通过促进系膜细胞生长增殖和分泌基质，使肾脏体积和肾小球系膜区扩大；IGF-尚可使Ang-与系膜细胞上的受体亲和力增强，间接刺激系膜细胞增殖和分泌细胞外基质，说明IGF亦参与了DN的发生和发展。TNF：是一种与TGF-有许多相似特性的一种多功能的生物活性因子。动物实验报道糖尿病大鼠肾小球合成和分泌TNF增加，而氨基胍类药物可使其产生减少，提示TNF产生增加可能与蛋白质非酶糖化终末产物形成增加有关。TNF对系膜细胞的影响是多方面的：可单独或与白介素-1协同增加系膜
