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1、第二军医大学硕士学位论文女性痤疮患者血清激素水平及非那雄胺疗效观察的研究姓名：王佳申请学位级别：硕士专业：内科学（内分泌与代谢病）指导教师：邹大进20090401女性痤疮患者血清激素水平及非那雄胺治疗疰疮疗效观察的研究中文摘要背景：当今社会，痤疮这种损容性疾病已随着社会的发展和人民对生活质量的要求的逐步提高，越来越多的受到人们的关注。而其作为一种常见病、多发病，也严重困扰着患者的身心健康。随着人们生活节奏的加快，工作及学习压力的增大，痤疮的发病率越来越高，其发病年龄在青少年中也有所提前。此外，随着女性外用化妆品使用的增加，以及诸如多囊卵巢综合征等妇科疾病发病率的升高，痤疮在女性人群中尤其是在中
2、年女性中的发病率也大大增加。痤疮主要发生于面部，因此常常给患者带来很大的心理负担，往往有自卑、抑郁、害羞、自信心差等表现。痤疮虽不是威胁人类健康的头号疾病，但在物质文明高度发达的今天，它已严重损害了患者的身心健康，降低了生活质量。现阶段，痤疮治疗的药物选择多样但较混乱，在这种背景下，本研究以女性患者激素水平变化为切入点，进一步分析痤疮的病因，探讨痤疮发病机制，并且寻求痤疮治疗的新药物，更加深入全面的了解痤疮这种常见病、多发病，有利于进一步建立一套行之有效的痤疮治疗措旌来规范其治疗。研究目的：检测女性痤疮患者性激素水平变化情况并进行分析，探讨血清性激素，特别是雄激素在女性痤疮患者发病中的变化和临
3、床意义，以及痤疮严重程度和性激素之间关系，指导临床用药及剂量。观察非那雄胺治疗女性痤疮的临床疗效和安全性，探讨非那雄胺治疗痤疮的相关作用机理。探讨非那雄胺治疗痤疮后对女性性激素水平的影响。研究方法：选取女性痤疮患者7 6 名，正常女性2 4 名，两组女性年龄无统计学差异，均在月经期第五天采集静脉血，采用放免法检测外周血中黄体生成素( L H ) 、卵泡刺激素( F S H ) 、催乳素( P R L ) 、雌二醇( E 2 ) 、睾酮( T ) 、双氢睾酮( D H T ) 、游离睾酮( F T ) 、性激素结合球蛋白( S H B G ) ，将数据整理分析，讨论其在女性痤疮患者中变化情况及激
4、素水平对痤疮严重程度的影响。据P i l l s b u r y 四级改良分级法，选取I I 级女性痤疮患者4 0 名，随机分至治疗组( 非那雄胺+ 生活方式干预组) 和对照组( 单纯生活方式干预组) ，治疗组第二军医大学硕上学位论文口服非那雄胺5 m gl 日，并加以生活方式干预；对照组予单纯生活方式干预治疗。疗程1 2 周，每三周随访一次，共访视四次，每次随访记录皮损数量、面积及形态及分布范围变化情况，予以量化评分，并在第一次和第四次访视时，请患者填写患者自我评估表( D L Q I i 9 l d 试调查问卷) ，从主观和客观两方面给予药物疗效的评价，探讨非那雄胺的痤疮治疗疗效，安全性及
5、其在治疗过程中的相关原理。采用放免法检测非那雄胺+ 生活方式干预组患者治疗前后性激素水平，探讨非那雄胺对性激素水平的影响。研究结果：由于部分女性痤疮患者月经紊乱，受月经影响较大的部分激素数据予以剔除。 试验数据提示，痤疮患者组T 、D H T 水平高于对照组，统计学差异显著( 氏0 0 5 ) 。血清F T 水平高于正常对照组，统计学差异非常显著( P E t若干：他M旦月耄r签年者91作矿文：论期位日学第二军医大学硕士学位论文- - I L - - 刖菁一、研究背景随着社会的不断发展和人民生活水平的提高，痤疮已经成为困扰人们身心健康的重大疾病之一。痤疮是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，
6、好发于皮脂溢出部位，可表现为粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿及瘢痕等皮损。发病原因比较复杂，主要与雄激素的异常调控致皮脂分泌过多、毛囊微生物引起的免疫反应、毛囊皮脂腺导管异常角化、痤疮棒状杆菌增殖及心理、遗传等因素有关。皮脂腺主要受雄激素调控，青春期发育后使皮脂腺增大，皮脂分泌活动增加。皮脂的增多分泌为毛囊内正常寄生菌如痤疮丙酸杆菌、卵圆形马拉色菌、表皮葡萄球菌等的生长提供物质基础。痤疮丙酸杆菌可水解皮脂中甘油三酯产生游离脂肪酸，并可产生一些低分子多肽。游离脂肪酸可刺激毛囊壁引起炎症，同时可刺激毛囊皮脂腺导管上皮增生及角化过度，使皮脂分泌受阻、排泄不畅淤积而产生粉刺。游离脂肪酸和这些低分子多肽可趋
7、化中性粒细胞等炎症细胞，后者产生的水解酶可使毛囊壁损伤甚至破裂，毛囊内容物溢入真皮进一步加重炎症反应，出现从炎性丘疹到囊肿的一系列皮损变化。部分患者的发病还与遗传、免疫、使用化妆品、饮食刺激和内分泌紊乱等因素有关，表现为痤疮的家族性聚集、暴发性痤疮或与月经周期相关的痤疮发作等。有研究显示有近6 5 的1 6 - 1 7 岁的学生既往患过痤疮，同时发现1 6 1 7 岁青年的既往痤疮患病率男生高于女生。而且随着人们生活节奏的加快，工作或学习压力的增大，痤疮的发病率越来越高，痤疮的发病在青少年中也所提前，女孩1 1 1 2 岁，男孩1 3 1 4 岁即出现。近年来女性外用化妆品的增加，及妇科疾病如
8、多囊卵巢综合征发病率的升高，痤疮在中年女性的发病率也大大增加乜】。痤疮主要发生于面部，因此给患者心理带来很大的负担。有研究表明口1 患过痤疮的3 0 6 0 人中因痤疮而情绪低落占2 2 1 5 ；患过痤疮的学生中因痤疮而感到尴尬的占2 7 1 4。另外，痤疮患者常有自卑、自信心差、抑郁、害羞等表现。痤疮虽不是严重威胁人类生命的头号疾病，但随着社会的高度发展，人们越来越多的关注外表的美丽和健康，痤疮已成为危害了患者的生活质量的一大因素。痤疮明确的发病机制并不清楚，目前公认的痤疮有五大病因。雄激素与痤疮的关系密切，皮脂腺的发育和皮脂的分泌直接受雄激素的支配，在性腺及肾上腺产生的各种雄激素中，最重
9、要的是睾酮( T ) ，已知睾酮在皮肤中经5 a 还原酶的作用转变为更具效力的双氢睾酮( D H T ) ，是激发皮脂腺增生的主要原因H 1 ，近来的研究证实痤疮患者皮脂腺组织内5 a 还原酶活性明显增强，且头面部5 a 女性痤疮患者血清激素水平及非那雄胺治疗瘫疮疗效观察的研究还原酶的活性明显高于其它部位的皮肤旧，这就导致局部双氢睾酮水平增高，从而促使皮脂分泌增加，造成痤疮发病基础。痤疮丙酸杆菌：在痤疮的炎症损害中，巨噬细胞吞噬了痤疮丙酸杆菌，提呈抗原给淋巴细胞。痤疮丙酸杆菌具有抗原性，并且具有丝裂原性，可以促淋巴细胞增殖，因此局部的免疫反应加重了局部的炎症反应陆1 。脂肪代谢：皮脂溢出过多是
10、粉刺形成的因素之一，对皮肤外源性注射皮脂能产生局部炎症，这也证实皮脂的过多溢出，为痤疮的生长提供了理想温床口】。毛囊角化过度：不正常的皮脂溢出使毛囊皮脂腺角化异常和过多脱屑，进而引起细菌主要是痤疮丙酸杆菌的滞留和繁殖1 。心理及遗传因素：另有文献报道，心理及遗传因素也在痤疮发病环节中起重要作用n 。在这些病因中，雄激素与痤疮的关系研究是痤疮发病中的重中之重，也是目前研究最热门的领域。国内外众多学者对女性痤疮患者的性激素水平改变作了大量研究，但结果有明显分歧。一般认为，女性痤疮的发生与性激素异常有关，特别是雄激素升高关系密切n 幻。有学者采用放射免疫法对3 4 例女性痤疮患者血清睾酮( T )
11、、雌二醇( E 2 ) 、泌乳素( P R L ) 、黄体生成素( F S H ) 和卵泡刺激素( L H ) 进行测定，结果发现：患者血清睾酮( T ) 明显升高n 引。A i z a w a 等用放免法检测了3 4 例轻度、2 9 例中重度迟发性和持续性女性痤疮患者的血清睾酮( T ) 、雄烯二酮( A D ) 、双氢睾酮( D H T ) 、游离睾酮( F r ) 的水平，与3 4 例健康女性比较，结果发现痤疮患者的双氢睾酮( D H T ) 、游离睾酮( F T ) 的水平均明显高于对照组n 们。S c h r a m m等检测了5 4 例男性患者的血清总睾酮水平( T T ) 、双氢
12、睾酮( D H T ) 和硫酸脱氢异雄酮( D H E A S ) ，结果显示痤疮患者平均血清睾酮( T ) 水平明显高于对照组副。另外，该病的增加可能与近年来人们生活水平提高，日常高糖、高脂饮食增多有关，研究发现痤疮患者中胰岛素样生长因子一1 ( I G F 一1 ) 明显高于正常人，其原因在于高糖、高脂饮食导致高胰岛素血症，可增加高雄激素的合成，提高I G Fl 水平，促使组织不规则增生，而皮脂产量受雄激素、胰岛素、I G F 一1 的刺激，所以能引起高胰岛素血症的食物可通过提高雄激素水平和皮脂的分泌引发痤疮n 6 1 。由于痤疮的发病原因较复杂，目前的治疗方案较多，但并不规范。目前国内外
13、治疗痤疮的药物主要有四大类：1 抗雄性激素药，如醋酸环丙孕酮、螺内脂、西咪替丁、己烯雌酚等：2 抑制皮脂腺分泌和抗角化药，主要为维A 酸类，如阿达帕林、全反式维A 酸、1 3 - J I 颐维A 酸、他扎罗汀等以及a 羟酸类( 甘醇酸类) ；3 抗菌药，常用药物有过氧化苯酞、四环素类( 米诺环素、四环素) 、大环内酯类( 红霉素、阿齐霉素、克拉霉素) 和克林霉素类( 克林霉素) 等、另外，还有锌制剂、维生素、类固醇激素等药物。第二军医大学硕上学位论文现代医学治疗主要是系统应用抗生素和维甲酸，但存在着禁忌症和一定的毒副作用，从而影响了患者的临床治疗的依从性等诸多问题n 7 侧。传统抗生素疗法因抗
14、生素耐药问题和副作用已经不是优势疗法；维甲酸类尤其是以异维A 酸为代表的第三代维甲酸类药物治疗痤疮己经成为现代医学治疗痤疮的主流，但其系统用药对血液、对肝肾功能的影响、致畸性等副作用，局部用药的刺激性和光敏感应被临床医师检测和考虑。非那雄胺( f i n a s t e f i d e ) 是种4 一氨甾体激素化合物，作为竞争性和选择性的5 a - 还原酶抑制剂，它能有效的抑制人体睾酮转化成双氢睾酮，有效降低双氢睾酮的浓度，阻断痤疮的发病环节。国外有学者假设女性痤疮患者体内有过度激活的5 a - 还原酶，导致皮脂腺组织内双氢睾酮明显增多，在这项研究中，选取睾酮正常的女性痤疮患者1 2 名，并且
15、这些患者已经尝试过许多治疗并以失败告终，研究的目的是证实在非那雄胺治疗过程中，这些女性患者能否明显受益。结果提示9 名患者明显获益，她们的症状和心理情绪都在治疗后明显好转，3 名患者无明显获益。因此证实在雄激素正常的女性患者中，特别是经历过经典治疗失败的患者，非那雄胺治疗有明显确切的疗效口。二、总体设计基于上述研究背景，本课题首先进行女性患者性激素水平的研究，拟讨论女性痤疮患者激素水平的变化情况及痤疮严重程度与雄激素水平之间是否有量效关系，在此基础上，设计一项前瞻性、随机开放、平行对照研究，寻求安全有效的抗雄激素治疗药物，阐述非那雄胺治疗女性痤疮患者疗效情况，并进一步探讨非那雄胺在痤疮治疗中的
16、地位，为临床推广提供理论依据。本课题为分如下三个部分：第一部分：女性痤疮患者血清雄激素水平的研究第二部分：非那雄胺治疗女性痤疮患者的疗效观察的研究第三部分：非那雄胺治疗痤疮后对患者激素水平的影响女性痤疮患者血渍激素水平及非那雄胺治疗痤疮疗效观察的研究第一部分女性痤疮患者血清雄激素水平的研究关于痤疮患者激素水平的研究国内外并不少见，雄激素的作用在痤疮发病中的影响力也不言而喻。从二十世纪四十年代初有学者第一次提出“男性激素样物质“ 参与了痤疮的发病以来，雄激素与痤疮的关系一直受到众多学者的关注，雄激素在痤疮发病中的作用和地位已毋庸置疑。至今已有大量相关报道，但各家研究结果却各异。本研究对女性痤疮患者激素水平进行研究，旨在进一步明确女性痤疮发病与性激素水平的关系，指导临床治疗。一、病例选择痤疮组为2 0 0 8 年6 月至2 0 0 9 年2 月至第二军医大学长海医院内分泌科门诊就诊的女性痤疮患者。正常对照组为我院医护人员及医学生。 ( 一) 诊断标准参照中药新药临床研究指导原则痤疮( 粉刺
