药典培训1稳定性研究

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1、1化学药品稳定性研究 试验设计及评价化学药品稳定性研究 试验设计及评价浙江省食品药品检验所化药室浙江省食品药品检验所化药室浙江省食品药品检验所化药室浙江省食品药品检验所化药室2009-12-16罗金文罗金文罗金文罗金文2前 言前 言稳定性研究的主要内容和试验设计稳定性研究的主要内容和试验设计稳定性研究中需关注的几个问题稳定性研究中需关注的几个问题稳定性研究结果的评价稳定性研究结果的评价总 结总 结主要内容主要内容主要内容主要内容3稳定性是药物的基本属性 是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学 和微生物学性质的能力稳定性是药物的基本属性 是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学 和微生物学性质

2、的能力 稳定性研究的内涵 通过采用合适的分析方法，对原料药或制剂在稳定性研究的内涵 通过采用合适的分析方法，对原料药或制剂在 温度、湿度、光线温度、湿度、光线等条件的影响下主要质量指 标随时间变化的规律进行科学研究，为药品的等条件的影响下主要质量指 标随时间变化的规律进行科学研究，为药品的 生产、包装、贮存、运输条件生产、包装、贮存、运输条件和和有效期有效期的确定 提供科学依据，以保障临床用药安全有效。的确定 提供科学依据，以保障临床用药安全有效。一、前一、前一、前一、前言言言言4稳定性研究的特点稳定性研究的特点 整体性、系统性整体性、系统性 阶段性阶段性一、前一、前一、前一、前言言言言5制备

3、工艺研究质量研究稳定性研究药品整体性和系统性前 言前 言61、与质量标准项目和限度确立的关系1、与质量标准项目和限度确立的关系 所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法 为质控方法和限度的确定提供依据2、与制剂处方工艺的关系2、与制剂处方工艺的关系 如果稳定性研究结果表明产品不够稳定，则应注意分 析处方工艺是否合理，作出适当的改进。3、稳定性特征揭示产品的安全性和有效性3、稳定性特征揭示产品的安全性和有效性整体性和系统性前 言前 言7实例分析00.511.522.533.544.5568101214161820保存时间(月)杂质含量(%)单个杂质(%)总杂质(%)某片剂有关物质含量随保存时

4、间变化趋势图某片剂有关物质含量随保存时间变化趋势图8实例分析杂质的色谱图杂质的色谱图RT: 0.02 - 19.98SM: 9G24681012141618 Time (min)-100000010000020000030000040000050000060000070000080000090000010000001100000120000013000001400000150000016000001700000180000019000002000000uAU8.5016.1117.274.66 5.256.959.7212.2614.29NL: 5.13E6 Channel A UV s10-

5、cz03RT: 0.00 - 20.00SM: 11B024681012141618 Time (min)05101520253035404550556065707580859095100Relative AbundanceRT: 15.59RT: 16.7617.8514.181.767.890.695.47 6.513.1910.004.3011.97NL: 1.74E7 TIC F: + c Full ms2 331.90-15.00 150.00-350.00 MS ICIS s-ms03 UVTIC9实例分析杂质的质谱图杂质的质谱图s10-cz04_090613093232 #478

6、9-4863RT: 16.60-16.86AV: 75NL: 2.46E6 T: + c Q1MS 150.00-500.00150200250300350400450500 m/z0100000200000300000400000500000600000700000800000900000100000011000001200000130000014000001500000160000017000001800000190000020000002100000220000023000002400000Intensity331.92176.69222.76 332.85175.80177.71278

7、.84 254.85178.71299.79391.02352.71436.09464.18487.67s-ms03 #4499-4578RT: 15.48-15.75AV: 80NL: 3.68E6 F: + c Full ms2 331.90-15.00 150.00-350.00160180200220240260280300320340 m/z020000040000060000080000010000001200000140000016000001800000200000022000002400000260000028000003000000320000034000003600000

8、Intensity300.00332.00255.02299.00255.97228.02286.90241.82332.88300.83190.63314.71211.53164.77MSMS/MS10实例分析杂质鉴定杂质鉴定分子式：C分子式：C3434H H3838N N4 4O O6 6S S2 2，是罗格列酮酸/碱降解产物进一步氧化的产物，是罗格列酮酸/碱降解产物进一步氧化的产物提示提示处方工艺、包装、储存条件处方工艺、包装、储存条件等有待改进等有待改进11中国的要求：中国的要求： 申请临床阶段：稳定性结果应能保证临床用样品 的稳定 申请生产阶段：提交的稳定性资料应能保证产品 上市后的

9、稳定，确定储存条件和有效期。 上市后：继续进行大生产样品的稳定性研究，确 定最终的有效期。 在不同的阶段，稳定性要求的内容不同。在不同的阶段，稳定性要求的内容不同。阶段性前 言前 言12稳定性研究的相关指导原则?中国：中国：?2000版，2005版中国药典附录2000版，2005版中国药典附录?2005年7月SFDA正式颁布的“化学药物稳定性 研究技术指导原则”2005年7月SFDA正式颁布的“化学药物稳定性 研究技术指导原则”一、前一、前一、前一、前言言言言13稳定性研究的相关指导原则一、前一、前一、前一、前言言言言?ICH Q1AQ1F?Q1A (R2) Stability Testing

10、 of New Drug Substances and Products (Issued 11/2003, Posted 11/20/2003) ?Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products (Issued 11/1996, Reposted 7/7/1998) ?Q1C Stability Testing for New Dosage Forms (Issued 5/9/1997, Posted 3/19/1998) ?Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stabi

11、lity Testing of New Drug Substances and Products (Issued 1/2003, Posted 1/15/2003) ?Q1E Evaluation of Stability Data (Issued 6/2004, Posted 6/7/2004) ?Q1F Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV, (7/1/2004) 14二、稳定性研究的主要内容 和试验设计二、稳定性研究的主要内容 和试验设计15稳定性研究通过一系列的

12、试验，从不同层面、 不同角度系统、全面考察药品的稳定性。影响因素试验、加速试验、长期试验其他稳定性试验热循环试验配伍稳定性试验多剂量包装产品拆封后的稳定性试验试验设计：根据试验目的、产品自身的特 点选择适宜的试验条件、考察项目，开展针对 性的研究。16剧烈条件较加速、长期试验条件剧烈 高温、高湿、强光 影响因素试验的目的 了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物 为加速试验和长期试验条件提供依据 为包装材料和容器的选择、贮存条件的确定提供依据 为制剂工艺筛选、分析方法的选择提供依据（一）影响因素试验（一）影响因素试验（一）影响因素试验（一）影响因素试验17供试品的放置：原料药、口服固体制

13、剂、 注射剂 试验条件（温度、湿度）的选择应尽可能 反映影响药品稳定性的因素、程度。影响因素试验设计中的几个问题影响因素试验设计中的几个问题影响因素试验设计中的几个问题影响因素试验设计中的几个问题18超常条件介于影响因素试验和长期试验条 件之间 通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来 考察药品稳定性 加速试验的目的 对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超 常条件下的稳定性进行模拟考察 初步预测样品在规定的贮存条件下的长期稳定性（二）加速试验（二）加速试验（二）加速试验（二）加速试验19试验条件的确定根据影响因素试验、产品的稳定性特点确定一般可选择40/75%RH特殊制剂（栓剂、气雾

14、剂、软膏剂）：30/65%RH需冷藏保存的：25/60%RH放置温度比长期试验至少高15试验期间，不符合质量标准要求或发生显著变化时， 应改变条件重新进行。40/75%RH30/65%RH加速试验设计中需关注的几个问题加速试验设计中需关注的几个问题加速试验设计中需关注的几个问题加速试验设计中需关注的几个问题20模拟药物的实际贮存条件 直接地反映药品稳定性特征 长期试验的目的 考察在运输、保存、使用过程中的稳定性 最终确定有效期和贮存条件 长期试验条件的确定（三）长期试验（三）长期试验（三）长期试验（三）长期试验21根据药品的特性设计开展相应的稳定性试验 热循环试验 配伍稳定性试验 多剂量包装产

15、品拆封后的稳定性试验 （四）其它稳定性试验（四）其它稳定性试验（四）其它稳定性试验（四）其它稳定性试验22一些药品，如温度变化可能引起的物相分离、黏度减 小、沉淀或聚集的药品，需要考察运输或使用过程中 由于温度变化可能对质量造成的影响一些药品，如温度变化可能引起的物相分离、黏度减 小、沉淀或聚集的药品，需要考察运输或使用过程中 由于温度变化可能对质量造成的影响如：凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难溶性药物的注 射剂等。如：凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难溶性药物的注 射剂等。热循环试验热循环试验热循环试验热循环试验23?FDAFDA方法方法方法方法?1）温度变化范围在冰点以上的药品，热循环实验应包括

16、三次循环，每次循环应在28两天，然后在40加速条件下考察两天1）温度变化范围在冰点以上的药品，热循环实验应包括三次循环，每次循环应在28两天，然后在40加速条件下考察两天?2）可能暴露于冰点以下的药品，热循环实验应包括三次循环，每次循环应在-10至-20两天，然后在40加速条件下考察两天2）可能暴露于冰点以下的药品，热循环实验应包括三次循环，每次循环应在-10至-20两天，然后在40加速条件下考察两天24对于需要溶解或者稀释后使用的药物制剂，如 注射液、粉针剂、溶液片剂等对于需要溶解或者稀释后使用的药物制剂，如 注射液、粉针剂、溶液片剂等配伍后主药可能会降解配伍后主药可能会降解可能会析出（当主药的溶解度较低时）可能会析出（当主药的溶解度较低时）试验设计：按照临床使用方法配制溶液，考察 一定时间内的稳定性，确定使用的效期试验设计：按照临床使用方法配制溶液，考察 一定时间内的稳定性，确定使用的效期配伍稳定性试验配伍稳定性试验配伍稳定性试验配伍稳定性试验25例：例： 某冻干粉针，需要在葡