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1、file:/C|/html/代谢科/槭糖尿病.html疾病名：槭糖尿病英文名：maple syrup urine disease缩写：别名：branched-chain ketoaciduria；枫糖尿病；支链酮酸尿症ICD号：E71.0分类：代谢科概述：槭糖尿病(maple syrup urine disease)是一种遗传性支链氨基酸代谢障碍的疾病，是由于在细胞线粒体基质内支链酮酸脱氢酶(BCKD)多酶复合体功能有缺陷。导致这种酶复合体缺陷的病因是编码这一酶复合体中某一成分的基因发生突变。在人体中主要支链氨基酸有亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。这些支链氨基酸在人体中不能合成，主要从饮食中摄入。像
2、其他氨基酸一样，支链氨基酸可作为蛋白质合成的成分，也可被代谢而产生能量。亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸在降解代谢过程中分别产生-酮异乙酸，-酮-1-甲基戊酸和-酮异戊酸。这3种酮酸进一步代谢则需要BCKD复合物的参与，如果BCKD活性缺乏，则不仅有这3种酮酸在体内堆积；而且使血中3种支链氨基酸浓度升高。3种酮酸对人体神经系统是有毒物质，正是由于其毒性作用而引起枫糖尿病。这3种酮酸从小便排出，使尿呈甜的枫糖浆气味，故而得名。其临床特点是婴儿期喂食困难，中枢神经受损临床表现和代谢性酸中毒，如果未及时得到正确的治疗，常在婴儿期即死亡。流行病学：所有型MSUD均为常染色体隐性遗传疾病。相关酶不同亚基上的缺陷
3、可以解释该病在不同家族中临床和生化表现上丰富的多样性。经典型患者可能存在E1，E1。或E2亚基缺陷。E1的编码基因位于第19染色体上，E2基因位于第1染色体上。轻型和间歇型可能为2个不同等位基因突变的“双杂合体”。测定白细胞及纤维原细胞中的酶活性，使诊断杂合体和染病胎儿成为可能。发病率在美国大约为1/20万；然而，在Mennonite教徒中经典型更为常见。病因：本病呈常染色体隐性遗传。由一组支链酮酸脱氢酶活性缺乏(或酮酸脱羧酶缺乏)或不足所致，分为5型：经典型、间歇型、中间型、维生素B反应型和E3缺乏型。酶活性依次为正常人的0%2%、2%40%、5%25%、20%40%和5%file:/C|/
4、html/代谢科/槭糖尿病.html（第 19 页）2008-4-27 14:48:52CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/代谢科/槭糖尿病.html10%。患者因呕吐，可造成严重脱水，导致酸中毒。发病机制：在哺乳类动物中，BCKD多酶复合体是一种存在于线粒体中的多酶复合体，其功能是催化从支链氨基酸降解而产生的3种支链酮酸进行氧化性脱羧。酶复合体是围绕一立方形核心。含有24个相同的以双氢脂酰转环酶(dihydrolipoyltranscylase，E2)亚基，通过离子相互作用，而连接在一起，此外还有支链酮酸脱羧酶(E1)、特异性激酶(E3)和特异性磷酸酶。特异性激酶和磷酸
5、酶通过可逆性磷酸化以调节BCKD复合物活性。E1是一个杂四聚体，由2个E1和E1亚基组成。E3为同种二聚体。E1、E1、E2和E3的编码基因都可发生突变而导致BCKD多酶复合体活性减低。根据基因突变有人把枫糖尿病分为A型(E1亚基突变)、B型(E1亚基突变)、型(E2亚基突变)，型(E3亚基突变)，和则被保留作为特异性激酶和磷酸酶基因突变型，但迄今尚无报道。本病是一遗传性疾病，其遗传方式为常染色体隐性遗传。遗传缺陷在线粒体中存在的BCKD多酶复合体中的E1、E2和E33个亚基的基因有突变。BCKD多酶复合体的组成已如前述。E1是焦磷酸硫胺素(TPP)依赖性酶。由2E1和2E1形成22四聚体，分
6、子量为170kD。E1和E1基因座分别定位在19q和6p，均可发生突变，E1基因突变则可阻碍其与正常的E1聚合成四聚体，使E1迅速被降解，从而使支链酮酸脱羧酶活性降低或完全丧失，或只形成二聚体，也可形成低分子量的四聚体。Wynn等研究了A型枫糖尿病病人中E1与E1的聚合障碍后指出：在被研究的E1突变如果是在假定的焦磷酸硫胺素结合袋则对E1亚基的聚合无影响；牵涉到C末端芳香性残基的突变则阻碍亚基聚合动力学和天然的22结构的形成。E1亚基的突变使支链-酮酸脱羧酶活性降低或完全丧失。该作者报道E1突变A型枫糖尿病表型、聚合状态和特异性活性总结(表1)。file:/C|/html/代谢科/槭糖尿病.h
7、tml（第 29 页）2008-4-27 14:48:52CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/代谢科/槭糖尿病.htmlChinsky等对有BACK活性缺乏的羊水细胞的DNA进行突变分析，显示E1亚基基因的外显子7有CT转变，结果E1亚基有精氨酸R242X的无义突变，即E1在242位精氨酸位点即停止编码。这种妊娠发生于有多人患枫糖尿病的近亲结婚的后裔中。E1亚基也可发生突变。McConnell等报道1例E1亚基的2个等位基因有不同的突变，其中一个来自母亲的突变基因，在核苷酸编码序列的第526位有AT突变，导致E1蛋白有Asp126Tyr取代，这一突变可干扰E1与辅因子硫胺
8、素之间的相互作用而引起E1灭活；另一突变的等位基因来自父亲的突变基因。在第970位有CT突变而形成终止密码子，使E2蛋白在274位精氨酸位置即被截短。这种突变使BOCK活性小于野生型E1基因的1%。这种被截短了的E1变得不稳定。在病人的细胞线粒体中未发现有这种被截短了的E1蛋白。E2是24聚体，由载有相同的脂酸(lipoic acid)组成，排列成八面体(octahedral)并在4，3，2点有基团对称。每个E2多肽含有3个独立的折叠区，即载脂酰区(lipoyl-bearing)，E1/E3结合区和内核心区。这3个区通过可变通的赘合区连接在一起。这个区在-酮file:/C|/html/代谢科/
9、槭糖尿病.html（第 39 页）2008-4-27 14:48:52CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/代谢科/槭糖尿病.html酸脱氢酶复合体的E2蛋白中是一高度保留区。E2基因座定位于1p31，有11个外显子，长度88kb。文献中已报道的E2基因突变有：插入突变，即在外显子5端插入17bp；外显子2缺失2个bp,外显子8的5端的给(donor)位缺失1个bp，结果使外显子8整个缺失；外显子8最后1个核苷酸有GA突变。其他点突变还有外显子7有TG突变，导致E2蛋白有Pro 215 Ile取代，外显子6有GT突变，使E2蛋白在谷氨酸处即终止编码。Chuang等报道由于内
10、在性内含子缺失而引起E2mRNA有失常的剪接者7人。这7例病人的等位基因、BCKD活性、残余酶活性及病人来源(表2)。除内含子缺失突变外，还可有其他突变：1.在内含子8有AG单个碱基取代而创造了5端有1个新的剪接位点，使通过激活同一内含子上游的隐性3位点而在外显子8和9之间插入126个核苷酸。预测编码具有包括在氨基末端4个新的氨基酸在内总共只有280个氨基酸的截短的蛋白的mRNA，比具有420个氨基酸的正常E2蛋白少139个氨基酸，即E2蛋白被截短。体外实验表明这种单个碱基取代负责把插入区合并到mRNA中去。2.在外显子11的第1463位核苷酸有GT转变而形成终止密码子。这例病人为纯合子，其父
11、母为杂合子。3.复合性杂合子，在外显子A的第309位有GA转变，同时在外显子9的1165位有CG转变，这两种核苷酸突变导致E2蛋白分别有Ile 37 Met和Gly 323 Ser取代。以上3例临床表型为间发型枫糖尿病，其BCKD复合体均有残余功能。E3是同源二聚体黄色素蛋白(flavoprotein)，为所有-酮酸脱氢酶复合体成员所共file:/C|/html/代谢科/槭糖尿病.html（第 49 页）2008-4-27 14:48:52CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/代谢科/槭糖尿病.html有，它是一种特异性激酶，E3基因座定位在7q，也可突变，但比E1和E2少
12、见，E3基因突变除支链酮酸脱氢酶缺乏外还有丙酮酸脱氢酶和-酮戊二酸脱氢酶功能受损。E1、E2和E3中任何一种酶蛋白基因发生突变，都可引起BCKD复合体活性缺乏而导致枫糖尿病的发生。在生化方面主要是支链氨基酸代谢过程中所产生的酮酸在体内堆积而引起频发的严重酮症酸中毒，使神经系统受损。临床表现：根据临床表现可将枫糖尿病分为经典型、间歇型、中间型、硫胺素反应型和E3缺乏型，其中以经典型最多见，占75%。中间型和间歇型对硫胺素治疗也有反应。本病临床表现不均一，主要与BCKD复合体活性降低的程度有关，而BCKD复合体活性是由E1、E2和E3基因的突变所决定。出生后即可发病，患者的尿、汗和耵聍中有特殊的枫
13、糖臭味。临床表现从典型表现到只有轻微症状。1.经典型(classical type)(新生儿型) 出生后24h内婴儿正常，1周后则出现酮症酸中毒症状，表现为喂食困难、呕吐、代谢性酸中毒及神经系统受损表现。如惊厥、肌张力增高，甚至肌肉强直，呈角弓反张状，也可肌张力增高与松弛交替出现，嗜睡或昏迷。患者可有低血糖，但惊厥和昏迷并非低血糖所致，因为低血糖纠正后，这些症状并无改善。如果未得到正确诊断和治疗，患者常在数周或数月内死亡。本型是枫糖尿病中最严重的，也是最常见的一种类型。即使经治疗而存活，也可有智力低下和神经系统受损的后遗症。此型在Mennonite人群中常见。2.间歇型(intermitten
14、t type) 此型病人常在应激情况下而诱发，如手术、感染和频繁呕吐等。发作时临床表现与经典型相似，并有共济失调，但这型病人BCKD复合体活性残留比典型型者高，8%10%的病人可接近正常，故症状较轻，严重者也可于发作后死亡。间歇发作时血和尿内支链氨基酸浓度增高，伴低血糖、低钾血症、高氨血症、酮症和酸中毒。MRT检查时T2相双侧苍白球呈高信号改变。3.中间型(intermediate type) 在新生儿期尿中也有枫糖臭味和轻微症状，以后在患其他疾病时而诱发枫糖尿病。主要是神经系统受累的症状和体征，与经典型相同，但较轻，对用大剂量维生素B1治疗有反应。file:/C|/html/代谢科/槭糖尿病
15、.html（第 59 页）2008-4-27 14:48:52CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/代谢科/槭糖尿病.html4.维生素B(硫胺素)反应型 维生素B1是BCKD复合体的辅酶，当BCKD复合体因E1、E2和E3基因突变而活性降低时，则需要大量以焦磷酸硫胺素为主组成的辅酶。临床表现也较轻，对大剂量(200mg/24h)维生素B1治疗3周才显示出疗效，但也有婴儿患者只要用维生素B1 10mg即有效。5.二氢脂酰脱氢酶(E3)缺乏型 此型由于BCKD复合体特异性激酶缺乏，这种激酶为所有-酮酸脱氢酶复合体所共有，故除BCKD复合体活性降低外，还有丙酮酸脱氢酶和-酮戊二
16、酸脱氢酶功能受损而引起新生儿发生有机酸中毒，患儿出生时正常，后出现全身松弛，肌张力低下，进行性共济失调和严重的神经受损症状和体征，可在儿童期死亡。并发症：患者因呕吐，可造成严重脱水，导致酸中毒。应积极治疗原发病及时正确治疗脱水酸中毒。实验室检查：1.尿液检查(1)患者尿中由于排出由支链氨基酸代谢所产生的-酮酸，故有枫糖臭味。Podebrad等对7例病人尿标本用相互选择性多维气相色层析-质谱仪检测法(enautio-MD GC-MS)检查，尿中有臭味的物质为4，5二甲基-3羟-2(5H)-呋喃酮4，5 dimethyl-3-hydroxy-2(5H)-furanone，又名Sotolone。(2)测定支链氨基酸(包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和别异亮氨酸)：从尿中排出的相应酮酸即2-酮酸4-甲基-2酮戊酸(2-oxo acid 4-meth
