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2、务；( 3 ) 根据教育部有关规定，南开大学向教育部指定单位提交公开的学位论文；( 4 ) 学位论文作者授权学校向中国科技信息研究所和中国学术期刊( 光盘) 电子出版社提交规定范围的学位论文及其电子版并收入相应学位论文数据库，通过其相关网站对外进行信息服务。同时本人保留在其他媒体发表论文的权利。非公开学位论文，保密期限内不向外提交和提供服务，解密后提交和服务同公开论文。论文电子版提交至校图书馆网站：h t t p ：2 0 2 1 1 3 2 0 1 6 1 ：8 0 0 y i n d e x h t m 。本人承诺：本人的学位论文是在南开大学学习期间创作完成的作品，并已通过论文答辩；提交的
3、学位论文电子版与纸质本论文的内容一致，如因不同造成不良后果由本人自负。本人同意遵守上述规定。本授权书签署一式两份，由研究生院和图书馆留存。作者暨授权人签字：型蕴出2 0 1 0 年6 月4 日南开大学研究生学位论文作者信息论文题目M 9 2 + 对P 5 3 绑定D N A 稳定性的分子动力学研究姓名赵蕴山学号2 1 2 0 0 7 0 1 2 8答辩日期2 0 1 0 年5 月2 4 日论文类别博士口学历硕士硕士专业学位口高校教师口同等学力硕士口院系所物理学院专业生物物理学联系电话0 2 2 2 3 5 0 8 2 6 0E m a i lD o u l 9 8 4 1 6 3 c o m通
4、信地址( 邮编) ：南开大学分子生物研究所4 1 9 ( 3 0 0 0 7 1 )备注：是否批准为非公开论文否注：本授权书适用我校授予的所有博士、硕士的学位论文。由作者填写( 一式两份) 签字后交校图书馆，非公开学位论文须附南开大学研究生申请非公开学位论文审批表。南开大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。
5、学位论文作者签名：赵蕴出二：2 0 1 0 年6 月4 日非公开学位论文标注说明根据南开大学有关规定，非公开学位论文须经指导教师同意、作者本人申请和相关部门批准方能标注。未经批准的均为公开学位论文，公开学位论文本说明为空白。论文题目申请密级口限制( 2 年)口秘密( 4 1 0 年)口机密( 2 0 年)保密期限2 0年月日至2 0年月日审批表编号批准日期2 0年月日限制2 年( 最长2 年，可少于2 年)秘密1 0 年( 最长5 年，可少于5 年)机密2 0 年( 最长1 0 年，可少于1 0 年)摘要摘要P 5 3 蛋白是多细胞生物体中重要的癌症抑制器，它能够和D N A 绑定并修复损伤D
6、 N A ，研究P 5 3 蛋白结构、功能以及和D N A 绑定能力可以揭示癌症发生的机理。本文通过对M 9 2 + 和Z n 2 + 结合P 5 3 蛋白能力的比较，力图找到M 9 2 + 对P 5 3 蛋白的结构、功能造成得影响，以及M 9 2 + 结合P 5 3 蛋白对D N A 绑定稳定性的影响。本文主要使用了分子动力学模拟的方法，应用等温等压系综分别对P 5 3 蛋白单链体系、c l 。和P 5 3 蛋白体系、z n 2 十和P 5 3 蛋白体系、M 孑+ 和P 5 3 蛋白体系、M 孑+ 结合P 5 3 蛋白绑定D N A 五个体系进行了1 0 纳秒的模拟。并对它们结合的稳定性、结
7、合自由能、P 5 3 蛋白二级结构的改变等进行研究，在对模拟后数据的分析和比较中发现如下结果：1 M 9 2 + 结合P 5 3 蛋白的R M S D 曲线分析稳定性较Z n 2 + 差，且M 9 2 + 与P 5 3结合位点与z n 2 + 有差异，M 孑+ 主要与P 5 3 蛋白D B D 区域H i s l 7 8 结合，并且影响P 5 3 蛋白的D B D 区域残基序列G l u 2 0 4 、T y r 2 0 5 、L e u 2 0 6 、A s p 2 0 7所形成的1 3 平行完全消失。2 M 9 2 + 结合P 5 3 蛋白绑定D N A 的稳定性也较差，其R M S D
8、曲线图波动很大，模拟前后D N A 分子骨架R M S D 相差3 8A ，D N A 双螺旋结构变化。结果表明M 9 2 + 结合P 5 3 蛋白导致D B D 区域( D N A b i n d i n gD o m a i n ) 绑定D N A的稳定性下降，这种不稳定性可能是癌症发生的诱因，可以通实验进一步验证。关键字：P 5 3 蛋白，M 9 2 + ，分子动力学模拟，D N AA b s t r a c tA b s t r a c tP 5 3 ，a l s ok n o w na sp r o t e i n5 3o rt u m o rp r o t e i n5 3i si
9、 m p o r t a n ti nm u l t i c e l l u l a ro r g a n i s m sw h e r ei tr e g u l a t e st h ec e l lc y c l ea n df u n c t i o n sa sat u m o rs u p p r e s s o rt h a ti si n v o l v e di np r e v e n t i n gc a n c e r T h em e c h a n i s mo fh o wc a n c e r o c c u r sc a nb ef o u n do u tt
10、 h r o u g ht h es t u d yo fi t ss t r u c t u r e ，f u n c t i o n ，a n da b i l i t yo fb e i n gc o m b i n e dw i t hD N A T h ep a p e rd i s c u s s e st h ed i f f e r e n c e sb e t w e e nM 9 2 + a n dZ n 2 + c o m b i n e dw i t ht h eP 5 3D N A - B i n d i n gD o m a i n ( D B D ) t of i
11、 g u r eo u th o wM 9 2 + i n f l u e n c e st h es t r u c t u r e ，f u n c t i o n ，a n ds t a b i l i t yo ft h eP 5 3D B D I nt h i sp a p e r , m o l e c u l a rd y n a m i c si su s e di ni s o t h e r m a l - i s o b a r i ce n s e m b l ef o r10 一n a n o s e c o n dt os i m u l a t et h ef i
12、 v es y s t e m s - - D B Ds y s t e m ，D B Dw i t hC I - s y s t e m ，D B Dw i t hZ n 2 + s y s t e m ，D B D 埘t hM 醇+ s y s t e m ，a n dD B D - D N Ac o m p l e x 晰t hM 9 2 + s y s t e m T h er e s u l t so fM M P B S A ( G B S A ) c a l c u l a t i o n ，R M S Da n a l y s i so fs t a b i l i t yo
13、ft h eD B D ，b i n d i n gf r e ee n e r g yo fc o m p l e xa n ds e c o n ds t r u c t u r eo fP 5 3a r ea sf o l l o w e d ：1 M 薛+ C a nb eb o u n dt oP 5 3D B Db u tt h eR M S Di sn o ta ss t a b l ea sZ n 2 + M o s ti m p o r t a n t l y , ab e t as h e e td e c l i n e si nP 5 3D B Da m i n oa
14、c i ds e q u e n c eG l u 2 0 4 ，T y r 2 0 5 ，L e u 2 0 6 ，A s p 2 0 7 2 T h es t a b i l i t yo ft h eD B D - D N Ac o m p l e x 谢t hM 醇+ i sp o o rw i t hm a j o rf l u c t u a t i o ni nR M S Dg r a p h T h eR M S Do ft h eD N Ap h o s p h a t eb a c k b o n eb e f o r ea n da f t e rs i m u l a
15、t i o ni s3 8A D o u b l e h e l i c a ls t r u c t u r eo fD N Ac h a n g e sa f t e rs i m u l a t i o n I nc o n c l u s i o n ，t h ec o m b i n a t i o no fM 酡+ a n dP 5 3l e a d st ot h ei n c r e a s i n gi n s t a b i l i t yo fD B D T h i si m p l i e st h a tt h ei n s t a b i l i t yo fD N Am a yb et h ec a u s eo fc a n c e r s ，w h i c hC a nb ef u r t h e rt e s t e di ne x p e r i m e n t a ls t u d y K e y w o r d s ：P 5 3 ，M g + ，M o l e c u l a rD y n a m i c ss i m u l a t i o n ，D N AI I目录目录摘要IA b s t r a c t I I目录1 I I1 j 一 日I J 舌。1第一章癌症抑制蛋白质P 5 3 蛋白2
