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1、 22新藥介紹：新藥介紹：Omalizumab ( Xolair ) 宸 藥師 花慈濟醫院 藥劑部前言前言 氣喘是全世界最常的慢性疾病之一。據估計，目前全世界約有 3 億人口患氣喘 ， 且依此增加速預估在西元2025，氣喘人口將增加到 10 億人。而在全世界估計每 250 死亡人中就有一個是因氣喘而死亡1。在 GINA 治指引中指出，氣喘的治階梯依其控制好壞分為五個階段 ( 表一2 ) ，在第五階段提及附加使用抗過敏免疫球蛋白 ( IgE ) 抗體可改善已使用高劑吸入性固醇製劑及長效乙二型作用劑 ( 2-agonist ) 但仍對氣喘無顯著效的患者。而衛生署亦於2008 6 月 1 日通過氣喘
2、基因工程製劑omalizumab ( Xolair，無喘 ) 的健保給付，造許多長期被嚴重氣喘困擾的病人。此一基因工程製劑是衛生署核發新藥許可證以，第一個由國人研發的藥品。 藥作用藥作用 當 IgE 和巨細胞及嗜鹼細胞表面具高親和的 FcRI 接受體結合，並和過敏原交叉結時，會開始啟動過敏反應，導致這些作用細胞去顆化而釋出組織胺、白三烯素、細胞激素 ( cytokines ) 及其他媒介物質。這些媒介物質和過敏性氣喘的病生學相關，包括呼吸道腫脹、平肌收縮及改變與發炎過程相關的細胞活性，並造成過敏性疾病的症，如支氣管收縮、黏液產生、哮喘、呼吸困難、胸部緊繃、鼻、打噴嚏、搔癢、鼻水及鼻癢、眼。 O
3、malizumab 為基因重組的人化單株抗體，可選擇性與人 IgE 結合。此抗體 為 kappa 免 疫 球 蛋 白 G1 ( IgG1 kappa ) ， 含有人基本架構區及可與 IgE結合的齧齒互補決定區 。 當 omalizumab和 IgE 結合後，可以防止 IgE 和高親和的 FcRI 接受體結合，因此減少可以啟 動 過 敏 反 應 的 游 IgE 3。Omalizumab 的治用在遺傳性過敏症病人的身上也會減少嗜鹼細胞上 IgE 接受體的4。 藥動學特性藥動學特性 皮下投與 omalizumab 吸收後的平均絕對生體可用為 62 %。在患有氣喘的成人及青少皮下單一劑投與後，omal
4、izumab 的吸收緩慢，平均於 7-8 天後達最高血中濃。Omalizumab 的藥物動學在劑大於 0.5 毫克/公斤時呈線性。多次投與 omalizumab 後，於穩定態下自第 0天至第 14天血清濃-時間曲線下面積達到初始劑的 6 倍。在體外試驗 ， omalizumab 與 IgE 形成有限大小的複合物。於體外或體內並無觀察到沉澱複合物及大於一百萬道爾頓 ( Dalton ) 的複合物。於獼猴組織分佈試驗顯示無任何器官或組織特定的攝取125I-omalizumab。病人於皮下投與後的擬分佈體積為 7832毫升/公斤。Omalizumab 的清除方式包括藥物本身IgG的清除以及與IgE形
5、成複合物後的清除等機轉 。 肝臟清除 IgG 的方式包括在網內皮組織系統 ( RES ) 及內皮細胞中的破壞 。 完整的 IgG 亦會被分新藥介紹：新藥介紹：Omalizumab (Xolair) 23於膽汁中。在小鼠與猴子的試驗當中，omalizumab：IgE 複合物於小鼠體內是藉由 RES 的 Fc接受器的交互作用而排除，通常較 IgG 的排除為快。在氣喘病人，omalizumab 血清排除半衰期平均為26 天，擬清除平均為 2.41.1 毫升/公斤/天 。 另外 ， 體重加倍清除亦大約加倍3。 適應症適應症 Omalizumab 為附加法用於改善已接受高劑吸入性固醇製劑及長效乙二型作用
6、劑治下仍有頻繁的日間症或夜間覺醒且具有多次重氣喘化記的重持續過敏性氣喘成人與青少 ( 1 2 歲以上 ) 的氣喘控制。這些氣喘患者必須有經由皮膚測試或體外試驗顯示長期空氣對中過敏原呈陽性且肺功能低 ( FEV1 10 % ) 的副作用包括有: 注射部位疼痛、紅腫、搔癢 ( 輕 45 %，重 12 % ) 、病毒性疾病 ( 23 % ) 、上呼吸道感染 ( 20 % ) 、竇炎 ( 16 % ) 、頭痛 ( 15 % ) 、喉炎 ( 11 % ) 。而常 ( 1-10 % ) 的副作用包括有：疼痛、疲、頭昏眼花、皮膚炎、搔癢、關節痛、手臂與腿部疼痛、骨折和耳痛。罕 ( 1 % ) 副作用包括：禿
7、頭、過敏性反應 ( 0.1-0.2 % ) 、性腫瘤 ( 0.5 % ) 、喉頭或舌頭水腫、血小板減少症和蕁麻疹7。另外，由於每劑 150 毫克的 omalizumab 含有 108 毫克的蔗，所以應事先告知患有病、葡萄-半乳吸收症、果耐性或缺乏蔗-麥芽酶的病人3。 健保規範健保規範8 1. 限 12 歲以上之青少或成人經胸腔內科或小兒科或過敏免疫專科醫師診斷為重持續性氣喘病患，為非抽煙或正積極戒煙者，須符合下條件且經事前審查核准後方可使用。 (1) 床病史顯示對某過敏原過敏或經由體內試驗 ( 如 skin prick test ) 或體外 IgE 試驗 ( 如 CAP、MAST、RAST、F
8、AST、ELISA test等 ) 呈陽性反應者。 (2) 必須檢附 免疫球蛋白 IgE 檢驗結果 。免疫球蛋白總 IgE 檢驗結果必須介於 70700 IU/ml，但使用抗IgE 製劑後 IgE 值低者在此限。 (3) 已接受高劑固醇藥物吸入劑 ( 青 少 大 於400 mcg/day beclomethasone dipropionate 以上或其他固醇藥物吸入劑相等劑 ； 成 人 大 於800 mcg/day beclomethasone dipropionate 以上或其他固醇藥物吸入劑相等劑 ) 及併用其他治，如：長效乙二型作用劑、口服固醇治、口服 theophylline 或抗白三
9、烯素藥品仍控制者。 (4) 需經證實為氣喘病患，支氣管擴張試驗顯示 FEV1 reversibility 超過12 %與絕對值增加 200 ml 以上，或使用固醇後 FEV1 增加 20 %以上。 2. 每月使用得超過 2 次。 3. 應於病上詳細記載上個月發作次、頻及肺功能 ( 如 PER 值或FEV1 值 ) 之變化。 4. 使用 16 週後需進評估，與未使用前比較，症確實改善，方可繼續使用。 備註： 症改善的定義為每日症或PEFR 的改善，或減少口服或吸入性固醇的使用，或減少非常規回診的次或急診就醫或住院次。 結結 氣喘病情能否控制好，對許多病友確是一大惱人難題；而此一基因工程製劑 om
10、alizumab 的研發顯然地為嚴重氣喘患者增加同的選擇。加上衛生署核准健保給付，為長因氣喘花費所苦的病人帶一大音。 考文獻 1. 台灣氣喘衛教學會。新藥介紹：新藥介紹：Omalizumab (Xolair) 25http:/www.asthma-edu.org.tw/asthma/membe r1_b.aspx?itemID=2008 0122062532 2. GINA guidling, 2007. 3. Xolair 之仿單(cited: 01/27/2004). 4. Klasco RK: DRUGDEX System. Thomson Micromedex, Greenwood V
11、illage, Colorado, USA. Available at: http:/ (cited: 11/25/2008). 5. Humbert M, Beasley R, Ayres J, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy
12、2005: 60: 309316. 6. Vignola1 AM, Humbert M, Bousquet J, et al. Efficacy and tolerability of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in patients with concomitant allergic asthma and persistent allergic rhinitis: SOLAR. Allergy 2004: 59: 709717. 7. UpTodate. http:/ content/topic.do?topicKey=dru
13、g_l_z/75974&s electedTitle=10150&source=search_result#1 1). 8. 中央健康保險局。http:/www.nhi.gov.tw/ information/bbs_detail.asp?menu=1&menu_id =&Bulletin_ID=887.表一：氣喘之治階梯 治階梯 第一階 第二階 第三階 第四階 第五階 氣喘衛教 環境控制 有症時使用速效吸入式乙二型交感經興奮劑 有症時使用速效吸入式乙二型交感經興奮劑 選擇一項治 選擇一項治 加上一項或一項以上一起治 加上一項或者一起使用 較佳之控制 藥物選擇 低劑吸入性固醇 低劑吸入性固醇加
14、長效吸入式乙二型交感經興奮劑 中劑或高劑吸入性固醇加長效吸入式乙二型交感經興奮劑 口服固醇 ( 最低劑 ) 白三烯受體拮抗劑 中劑吸入性固醇 白三烯受體拮抗劑 抗過敏免疫球蛋白 ( IgE ) 抗體 低劑吸入性固醇白三烯受體拮抗劑 稀釋型鹼 其他選擇 低劑吸入性固醇加稀釋型鹼 新藥介紹：新藥介紹：Omalizumab (Xolair) 26表二：每四週投與一次；皮下注射劑(毫克) 體重(公斤) IgE 基值(IU/ml) 20- 25 25- 30 30- 40 40-50 50-60 60-70 70-80 80- 90 90- 125 125- 150 30-100 75 75 75 15
15、0 150 150 150 150 300 300 100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 200-300 150 150 225 300 300 300-400 225 225 300 400-500 225 300 500-600 300 300 600-700 300 表三：每二週投與一次；皮下注射劑(毫克) 體重(公斤) IgE 基值(IU/ml) 20- 25 25- 30 30- 40 40-50 50-60 60-70 70-80 80- 90 90- 125 125- 150 30-100 100-200 225 300 200-300 225 225 225 300 375 300-400 225 225 225 300 300 400-500 225 225 300 300 375 375 500-600 225 300 300 375 600-700 225 225 300 375 *空白處可給
