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1、培养基灌装规范培养基灌装规范培养基灌装规范培养基灌装规范 官方要求及检查要点官方要求及检查要点官方要求及检查要点官方要求及检查要点Dr. Bettina LangeDr. Bettina Lange MicrobiologistMicrobiologist, , HeadHead of of ParenteralsParenterals BSPBSP- -PSPS- -PH SC LEV LiquidaPH SC LEV Liquida2无菌生产中培养基灌装无菌生产中培养基灌装无菌生产中培养基灌装无菌生产中培养基灌装(工艺模拟试验工艺模拟试验工艺模拟试验工艺模拟试验)是是是是? 工艺验证中关于
2、产品无菌保证的最重要的部分工艺验证中关于产品无菌保证的最重要的部分工艺验证中关于产品无菌保证的最重要的部分工艺验证中关于产品无菌保证的最重要的部分? 是对于无菌生产工艺的检查中是对于无菌生产工艺的检查中是对于无菌生产工艺的检查中是对于无菌生产工艺的检查中必须必须必须必须要考虑的点要考虑的点要考虑的点要考虑的点因为因为因为因为我们能得到在无菌生产过程中是否会发生容器我们能得到在无菌生产过程中是否会发生容器我们能得到在无菌生产过程中是否会发生容器我们能得到在无菌生产过程中是否会发生容器、未分装产品及灌装产品未分装产品及灌装产品未分装产品及灌装产品未分装产品及灌装产品 被微生物侵入的直观信息被微生物
3、侵入的直观信息被微生物侵入的直观信息被微生物侵入的直观信息。 关于这一工艺是否具备可靠地生产无菌产品的基本能力的非常有价值关于这一工艺是否具备可靠地生产无菌产品的基本能力的非常有价值关于这一工艺是否具备可靠地生产无菌产品的基本能力的非常有价值关于这一工艺是否具备可靠地生产无菌产品的基本能力的非常有价值 的信息的信息的信息的信息说明说明说明说明说明说明说明说明 (1):(1):3? 设施及制造工艺的设计设施及制造工艺的设计设施及制造工艺的设计设施及制造工艺的设计? 适当的设备适当的设备适当的设备适当的设备 / 设备的灭菌设备的灭菌设备的灭菌设备的灭菌? 生产过程控制生产过程控制生产过程控制生产过
4、程控制? 验证验证验证验证? 原料的生物负荷原料的生物负荷原料的生物负荷原料的生物负荷? 人员培训及实际操作人员培训及实际操作人员培训及实际操作人员培训及实际操作? 测量系统测量系统测量系统测量系统，包括环境及人员的监测包括环境及人员的监测包括环境及人员的监测包括环境及人员的监测无菌制造产品的无菌保证是基于以下各点的联合作用无菌制造产品的无菌保证是基于以下各点的联合作用无菌制造产品的无菌保证是基于以下各点的联合作用无菌制造产品的无菌保证是基于以下各点的联合作用：总则总则总则总则（总则总则总则总则（1 1）4这些要素能够有效地共同运作的能力这些要素能够有效地共同运作的能力这些要素能够有效地共同运
5、作的能力这些要素能够有效地共同运作的能力, 是通过工艺模拟试验即培养基灌是通过工艺模拟试验即培养基灌是通过工艺模拟试验即培养基灌是通过工艺模拟试验即培养基灌 装来证实的装来证实的装来证实的装来证实的。但是但是但是但是:这些研究的价值在于这些研究的价值在于这些研究的价值在于这些研究的价值在于，它只是实际生产过程的真实表现它只是实际生产过程的真实表现它只是实际生产过程的真实表现它只是实际生产过程的真实表现工艺模拟必须尽量与实际生产过程参数一样工艺模拟必须尽量与实际生产过程参数一样工艺模拟必须尽量与实际生产过程参数一样工艺模拟必须尽量与实际生产过程参数一样另外另外另外另外 ：培养基灌装培养基灌装培养
6、基灌装培养基灌装甚至比最差情况挑战还要严格甚至比最差情况挑战还要严格甚至比最差情况挑战还要严格甚至比最差情况挑战还要严格，因为几乎在所有情况下因为几乎在所有情况下因为几乎在所有情况下因为几乎在所有情况下 ， 微生物在培养基中的增殖要比在实际产品中更容易微生物在培养基中的增殖要比在实际产品中更容易微生物在培养基中的增殖要比在实际产品中更容易微生物在培养基中的增殖要比在实际产品中更容易。总则总则总则总则（总则总则总则总则（2 2）5法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求(1)(1)强制性法规强制性法规强制性法规强制性法规: EU Guidelines to Good Ma
7、nufacturing Practise, Annex I 约半页纸长的文字说明了原则要求约半页纸长的文字说明了原则要求约半页纸长的文字说明了原则要求约半页纸长的文字说明了原则要求 FDA Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (2004):详细的要求详细的要求详细的要求详细的要求, 7 页页页页 ISO 13408-1 Aseptic processing of health care products, 1998 (draft of revised version from 2
8、006 available)详细要求详细要求详细要求详细要求, 5 页页页页 USP Microbiological Evaluation of Clean Rooms and other Conrolled Environments短的部分说明了原则要求短的部分说明了原则要求短的部分说明了原则要求短的部分说明了原则要求 ，参照参照参照参照 FDA Aseptic Guide(Ph.Eur. 5.1.1 中只有一句话中只有一句话中只有一句话中只有一句话)6指导性文件指导性文件指导性文件指导性文件:PIC Recommendation on the Validation of Aseptic P
9、rocesses (详细要求详细要求详细要求详细要求, 7页页页页, 对不同剂型有专门的说明对不同剂型有专门的说明对不同剂型有专门的说明对不同剂型有专门的说明，但其接受标准不再有效但其接受标准不再有效但其接受标准不再有效但其接受标准不再有效)Guide to Inspections of sterile Drug substance Manufacturer, FDA 1994 最佳操作规范最佳操作规范最佳操作规范最佳操作规范: PDA Technical Report No. 28, Process Simulation Testing for Sterile Bulk Pharmaceut
10、ical Chemicals, Revised Supplement 2006 (非常详细的建议非常详细的建议非常详细的建议非常详细的建议, 对于对于对于对于BPCs有专门的解决方案有专门的解决方案有专门的解决方案有专门的解决方案)PDA Technical Report No.22 1996, Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products ( 非常详细非常详细非常详细非常详细, 重原理不重具体要求重原理不重具体要求重原理不重具体要求重原理不重具体要求）法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求( (
11、2 2) )7( ( 例如例如例如例如例如例如例如例如: : 液体产品的传统灌装液体产品的传统灌装液体产品的传统灌装液体产品的传统灌装液体产品的传统灌装液体产品的传统灌装液体产品的传统灌装液体产品的传统灌装 ) )1. 培养基灌装研究所包含的操作培养基灌装研究所包含的操作培养基灌装研究所包含的操作培养基灌装研究所包含的操作 :?模拟必须包括产品成为无菌状态后的模拟必须包括产品成为无菌状态后的模拟必须包括产品成为无菌状态后的模拟必须包括产品成为无菌状态后的模拟必须包括产品成为无菌状态后的模拟必须包括产品成为无菌状态后的模拟必须包括产品成为无菌状态后的模拟必须包括产品成为无菌状态后的所有应用的无菌
12、生产工艺步所有应用的无菌生产工艺步所有应用的无菌生产工艺步所有应用的无菌生产工艺步所有应用的无菌生产工艺步所有应用的无菌生产工艺步所有应用的无菌生产工艺步所有应用的无菌生产工艺步 骤骤骤骤骤骤骤骤 ( (如转运如转运如转运如转运如转运如转运如转运如转运, , 灌装灌装灌装灌装灌装灌装灌装灌装, , 装载装载装载装载装载装载装载装载/ /卸载卸载卸载卸载卸载卸载卸载卸载, , 冻干冻干冻干冻干冻干冻干冻干冻干, , 加塞加塞加塞加塞加塞加塞加塞加塞, , 轧盖轧盖轧盖轧盖轧盖轧盖轧盖轧盖) ) ?模拟必须包括所有的无菌处理模拟必须包括所有的无菌处理模拟必须包括所有的无菌处理模拟必须包括所有的无菌
13、处理模拟必须包括所有的无菌处理模拟必须包括所有的无菌处理模拟必须包括所有的无菌处理模拟必须包括所有的无菌处理 ( (如灌装线的设置如灌装线的设置如灌装线的设置如灌装线的设置如灌装线的设置如灌装线的设置如灌装线的设置如灌装线的设置, , 无菌连接无菌连接无菌连接无菌连接无菌连接无菌连接无菌连接无菌连接, , 人员人员人员人员的的的的 介入操作介入操作介入操作介入操作介入操作介入操作介入操作介入操作) )?培养基灌装研究培养基灌装研究培养基灌装研究培养基灌装研究培养基灌装研究培养基灌装研究培养基灌装研究培养基灌装研究不不不不不不不不包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺包括非无菌混合操作或产品的除菌工
14、艺包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺 ( (如无菌如无菌如无菌如无菌如无菌如无菌如无菌如无菌 过滤过滤过滤过滤过滤过滤过滤过滤) ) ?培养基的制备和灭菌可以与产品的制备培养基的制备和灭菌可以与产品的制备培养基的制备和灭菌可以与产品的制备培养基的制备和灭菌可以与产品的制备培养基的制备和灭菌可以与产品的制备培养基的制备和灭菌可以与产品的制备培养基的制备和灭菌可以与产品的制备培养基的制备和灭菌可以与产品的制备/ /除菌工艺采用不同
15、的方式除菌工艺采用不同的方式除菌工艺采用不同的方式除菌工艺采用不同的方式除菌工艺采用不同的方式除菌工艺采用不同的方式除菌工艺采用不同的方式除菌工艺采用不同的方式典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点典型研究方案的要点 ( (1 1) )82. 实验的频率和数量实验的频率和数量实验的频率和数量实验的频率和数量 (每条灌装线的最小数量每条灌装线的最小数量每条灌装线的最小数量每条灌装线的最小数量）:? 对于新的产品对于新的产品对于新的产品对于新的产品/设备设备设备设备/设施的设施的设施的设施的首次验证首次验证首次
16、验证首次验证：三个连续的循环三个连续的循环三个连续的循环三个连续的循环? 常规常规常规常规的每半年的再验证的每半年的再验证的每半年的再验证的每半年的再验证：一个培养基灌装循环一个培养基灌装循环一个培养基灌装循环一个培养基灌装循环以证明状态是受控的以证明状态是受控的以证明状态是受控的以证明状态是受控的!? 再验证再验证再验证再验证(对初始验证的重复对初始验证的重复对初始验证的重复对初始验证的重复)的原因的原因的原因的原因:在没有确切原因的情况下超出行动限度在没有确切原因的情况下超出行动限度在没有确切原因的情况下超出行动限度在没有确切原因的情况下超出行动限度, 无菌工艺及无菌工艺及无菌工艺及无菌工艺及/或设备的重大变或设备的重大变或设备的重大变或设备的重大变 化化化化, 最终产品的无菌试验显示产品污染最终产品的无菌试验显示产品污染最终产品的无菌试验显示产品污染最终产品的无菌试验显示产品污染，长时间
