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1、胃 癌 治 疗 进 展胃 癌 治 疗 进 展华西医院肿瘤中心毕锋华西医院肿瘤中心毕锋胃癌治疗进展胃癌治疗进展2011ASCO胃癌辅助治疗胃癌辅助治疗胃癌新辅助治疗胃癌新辅助治疗进展期胃癌姑息治疗进展期胃癌姑息治疗胃癌分子靶向治疗及分子靶标胃癌分子靶向治疗及分子靶标胃癌辅助治疗研究背景胃癌辅助治疗研究背景GC手术切除后复发率高手术切除后复发率高(40%80%)1,2 辅助化疗旨在减少复发率辅助化疗旨在减少复发率; 然而目前没有普遍接受的辅助化疗方案然而目前没有普遍接受的辅助化疗方案INT-01163和和 MAGIC4 分别表明术后放化疗和围手术期化疗具有生存获益分别表明术后放化疗和围手术期化疗具
2、有生存获益在亚洲，有医生认为这些研究中手术做的不够彻底在亚洲，有医生认为这些研究中手术做的不够彻底1Gallo et al. World J Gastroenterol 2006; 2Gunderson. Semin Radiat Oncol 20023Macdonald et al. N Engl J Med 2001; 4Cunningham et al. N Engl J Med 2006 手术技术手术技术D2切除术是亚洲胃癌治疗的标准，最近也被推荐用于欧洲切除术是亚洲胃癌治疗的标准，最近也被推荐用于欧洲1INT-01162 和和 MAGIC3试验未强制进行试验未强制进行D2切除切除许多
3、专家认为许多专家认为D2切除术并不需要联合术后放疗和围手术期化疗切除术并不需要联合术后放疗和围手术期化疗4,5在在CLASSIC研究之前，只有研究之前，只有S1显示显示D2切除术后进行辅助化疗可明显获益，但单药化疗效果仍受质疑。切除术后进行辅助化疗可明显获益，但单药化疗效果仍受质疑。1Okines et al. Ann Oncol 20102Macdonald et al. N Engl J Med 2001; 3Cunningham et al. N Engl J Med 20064Ohtsu A et al. Semin Oncol 2005; 5Ohtsu A et al. J Clin
4、 Oncol 2006 胃癌辅助化疗：胃癌辅助化疗：S1单药单药III期研究设计期研究设计Curative gastrectomy (D2)Central Randomization (dynamic balancing)Adjustment factors : stage*(II, IIIA, IIIB), Institutionwithin 6 weeks after surgeryS-1 80-120 mg/day* 4 wks administration with 2wks off in each course for 12 monthsSurgery alone(No furthe
5、r therapy)*Japanese Classification of Gastric Carcinoma, 13th ed,1999* Body surface area (m2) = 1.5120mg/daySakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-201059 例例3-year OS -S-180.1% -Surgery only70.1%HR = 0.68 0.52-0.87 p = 0.003 (stratified log-rank test)012345050100Overall Survival (%)529 530515
6、504370 352196 16346 40Years since RandomizationNo. at risk S-1 Surgery only Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20(All randomized)胃癌胃癌 S1单药辅助化疗：单药辅助化疗：OS(All randomized)3-year RFS -S-172.2% -Surgery only59.6%HR = 0.62 0.50-0.77 p 0.001 (stratified log-rank test)012345050100529 530463 43729
7、0 252145 11125 21Years since RandomizationNo. at risk S-1 Surgery onlyRelapse-free Survival (%)Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20胃癌胃癌 S1单药辅助化疗：单药辅助化疗：RFS“CLASSIC 研究，是我研究，是我2011 ASCO 胃肠领域最关注的研究胃肠领域最关注的研究” Andrew Zhu 教授，教授，Massachusetts General Hospital “CLASSIC 研究，是我研究，是我2011 ASCO 胃肠领域最
8、关注的研究胃肠领域最关注的研究” Andrew Zhu 教授，教授，Massachusetts General HospitalASCO Daily头版头条报道：XELOX辅助治疗提高D2术后患者DFS可切除的胃癌可切除的胃癌, II, IIIa 或或 IIIb 分期分期. 先前未接受过放化疗先前未接受过放化疗 1035例例XELOX 希罗达希罗达: 1000mg/m2 bid, d115 q3w 奥沙利铂奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w 8 周期周期术后观察术后观察CLASSIC 研究研究随机化随机化主要终点主要终点: 3年年DFS次要终点：次要终点：OS、反应率及安全性、反应率及
9、安全性研究设计：研究设计：纳入标准纳入标准年龄年龄18岁岁Karnofsky执行情况执行情况70% 组织学诊断为组织学诊断为GC: AJCC/UICC分期分期* II (T2N1, T1N2, T3N0) IIIA (T3N1, T2N2, T4N0)or IIIB (T3N2)在随机分组前在随机分组前6周内接受周内接受D2切除术的胃癌患者，术后肉眼和显微检查无疾病症状。切除术的胃癌患者，术后肉眼和显微检查无疾病症状。书面告知同意书书面告知同意书Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.样本评估样本评估本实验在最初假设本实验在最初假设XELOX组和观察组的组和观察组的3年年D
10、FS分别为分别为65.0%和和56.2%，HR(0.75)；实验假设风险比为；实验假设风险比为0.748假设因违反治疗规程、无法随访及其他原因导致的假设因违反治疗规程、无法随访及其他原因导致的3年退出率设定为年退出率设定为10%招募患者的时间预计为招募患者的时间预计为12个月，中位随访期为个月，中位随访期为3年年两组所需的样本大小均为两组所需的样本大小均为512，这使得统计学意义为，这使得统计学意义为0.05的可能性达的可能性达80%Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.CLASSIC 研究由韩国、中国参加研究由韩国、中国参加研究最终入组研究最终入组1035个病人，为历史
11、上最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究个病人，为历史上最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究首个含中国患者的胃癌国际多中心三期辅助化疗研究首个含中国患者的胃癌国际多中心三期辅助化疗研究国家中心数病人数韩国21910/899中国（含台湾）16125/125Total371035/1024103591012502004006008001000总数韩国中国总数韩国中国总数总数 入组患者入组患者Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.患者人口统计学资料患者人口统计学资料观察组观察组 n=515XELOX n=520中位年龄中位年龄, 岁岁 (范围范围)57 (2087)56 (237
12、9)男性男性, n (%)358 (70)373 (72)中位中位Karnofsky执行情况执行情况, %9090距手术的中位时间距手术的中位时间, 月月(范围范围)1.12 (0.72.0)1.12 (0.41.8)ITT population, all patients were Asian两组患者资料具有可比性两组患者资料具有可比性Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.基线特征基本接近基线特征基本接近观察组观察组 n=515XELOX n=520AJCC/UICC*分期分期, n (%) IB II IIIA IIIB IV0 (0) 261 (51) 184 (3
13、6) 69 (13) 1 ( 1)1 (1) 253 (49) 193 (37) 73 (14) 0 (0)肿瘤部位肿瘤部位, n (%) 胃窦胃窦 (下下1/3) 胃体胃体 (中中1/3)234 (45) 172 (33)237 (46) 166 (32)受检淋巴结数受检淋巴结数, 中位中位(范围范围)42 (9101)43 (10127)淋巴结状态淋巴结状态, n (%) N0 N1/256 (11) 459 (89)47 (9) 473 (91)ITT 人群, 大多数肿瘤位于胃窦（下1/3）和胃体（中1/3） *AJCC/UICC 第六版ITT 人群, 大多数肿瘤位于胃窦（下1/3）和胃
14、体（中1/3） *AJCC/UICC 第六版 Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.患者情况患者情况, ITT人群人群随机化随机化(n=1035)观察组观察组(n=515)XELOX (n=520) 接受接受XELOX治疗治疗(n=498) 未接受未接受XELOX治疗治疗 (n=22) - 拒绝治疗拒绝治疗 (n=19) - 违反入选标准违反入选标准(n=1) - 违反其他情况违反其他情况(n=1) - 肿瘤复发肿瘤复发 (n=1)随访丢失随访丢失 (n=24) 停止观察停止观察(n=86) - 不良事件不良事件(n=1) - 死亡死亡(n=1) - 入组时违反入选标准入
15、组时违反入选标准 (n=2) - 违反其他协议违反其他协议 (n=1) - 拒绝治疗拒绝治疗/不合作不合作/不再同意不再同意 (n=58) -其他情况其他情况(n=23)随访丢失随访丢失(n=16) 中断中断XELOX治疗治疗 (n=174)，原因，原因 -不良事件不良事件(n=50) - 死亡死亡 (n=2) - 化疗时肿瘤复发化疗时肿瘤复发 (n=10) -入组时违反入选标准入组时违反入选标准 (n=2) -违反其他协议违反其他协议 (n=2) -拒绝治疗拒绝治疗/不合作不合作/不再同意不再同意 (n=105) - 其他情况其他情况 (n=3)分析人数分析人数 (n=515)分析人数分析人
16、数 (n=520)Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.治疗方案治疗方案卡培他滨奥沙利铂中位周期数（范围）卡培他滨奥沙利铂中位周期数（范围）8 (0-8)8(1-8)中位累积剂量中位累积剂量mg/m2（范围）（范围）177,552(0-233,920)896(84-1048)单药治疗的中位周期数单药治疗的中位周期数2(1-7)1(1-1)Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.17XELOX组组3年不良事件发生显著低于观察组年不良事件发生显著低于观察组ITT观察组观察组n=515XELOX组组n=520不良事件不良事件, n (%)161 (31.3)105 (20.2)中位随访期中位随访期, 月月 (范围范围)34.4 (1651)HR (95% CI)0.56 (0.440.72) p0.0001Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.18XELOX组组3年年DFS显著高
