第五-六章：免疫分子

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1、 主要内容细胞因子概述细胞因子的共同特性细胞因子的生物学活性与临床一、概念由免疫细胞合成分泌的具有生物活性的小 分子多肽物质的统称。二、来源主要由免疫细胞，尤其是激活的淋巴细胞 和单核-巨噬细胞产生。细胞因子概述三、细胞因子的分类1. 白细胞介素（interleukin, IL)2. 干扰素（interferon, IFN）3. 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）4. 集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）5. 生长因子（growth factor, GF）6. 趋化性细胞因子（chemokine）1.白细胞介素（inte

2、rleukin, IL)因来源于白细胞,参与白细胞之间的信息交 流而得名.迄今已发现IL-1IL-33。M e n uFB2. 干扰素（interferon, IFN） 因具有干扰病毒复制的作用而得名。 分类：分为IFN-、IFN-、 IFN-三类。I型IFN：IFN-主要由白细胞产生；IFN- 由成纤维细胞产生。II型IFN：IFN-，主要由活化T细胞、NK 细胞产生。Actions of interferon-3. 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）因在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名TNF-TNF- ：主要由单核主要由单核 / /巨噬细胞产生。巨噬细胞产

3、生。TNF-TNF- ：主要由淋巴主要由淋巴 细胞产生，又称淋细胞产生，又称淋 巴毒素（巴毒素（LT),LT), LTLT 及膜型（及膜型（LTLT / / LTLT ) )。TMTNF- 有两种生物学活性形式炎症TMSoluble TNFmTNFTNFRmTNF生物学 效应TACE 参与免疫应答和调节 参与抗感染 参与抗肿瘤 参与炎症和自身免疫病4.4.集落刺激因子集落刺激因子（colony stimulating factor, CSFcolony stimulating factor, CSF）是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增 殖、分化并形

4、成某一谱系细胞集落的细胞因子。殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。 包括：包括：M-CSFM-CSF、G-CSFG-CSF、MG-CSFMG-CSF、 SCFSCF、EPOEPO等等5.5.生长因子生长因子（growth factor, GFgrowth factor, GF）是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞 因子。如因子。如TGF-TGF- 、NGFNGF、EGFEGF、PDGFPDGF、VEGFVEGF等等chemotaxis6. 趋化性细胞因子* 趋化性(chemotaxis)细胞循化学介质浓度梯度由低向高 作定向运动的能力.* 传统

5、的趋化因子（chemotactic factor）C5a、LTB4、PAF、fMLP(N-甲酰甲 硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸)。* 趋化性细胞因子(chemokine)一系列结构相似、分子量约为8 10kDa、具有选择性趋化功能的细 胞因子。目前发现近50种。（一）理化特性* 属低分子量（6-60kD）的多肽或糖蛋白* 以单体、双体或三聚体存在* 有分泌型和跨膜型（二）产生与分泌特点* 多细胞来源，主要由激活的细胞产生；* 分泌是短暂的自限过程。* 旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）或内分 泌（endocrine）发挥效应；细胞因子的共同特性（三）生物学作用特点1.CK作

6、用的高效性2. CK作用的局限性3. CK作用的短暂性4. CK作用的复杂性 多样性:一种CK作用于多种靶细胞，产生多种生物学 效应 重叠性:多种CK作用同一靶细胞，产生相同效应; 双重性：在不同条件下，对某种细胞可有刺激或抑制 功能 网络性：CK有级联反应；CK可调节CKR的表达(对自身受体负调，对其他受体正 调）；CK生物学活性的协同作用和拮抗作用；一、抗菌、抗病毒、介导炎症反应* IFN-/、IL-12、IL-15抗病毒效应；* TNF、IL-1、IL-6、趋化性CK促进炎症反应 有利于抑制并清除细菌。二、参与免疫应答与免疫调节1. 在应答识别阶段2. 增生阶段* IFN-、IL-2、I

7、L-4 正调节作用；* TGF- 负调节作用。3. 效应阶段4. 免疫调节细胞因子的生物学活性细胞因子在早期抗病毒感染中发挥重要作用T 细 胞 亚 群 与 细 胞 因 子Th1与Th2的平衡三、刺激造血、促进免疫细胞分化发育* SCF刺激造血干细胞增殖分化 * GM-CSF、G-CSF、M-CSF刺激粒细胞、单核细胞增殖* EPO刺激红细胞增殖；* TPO刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。四、调节神经-内分泌-免疫网 络1. 细胞因子对神经和内分泌的影 响2. 神经-内分泌系统对细胞因子 的影响细胞因子与临床 细胞因子与疾病的诊断* 疾病的辅助诊断（类风湿性关节炎）* 判断疾病的预后（感染性疾

8、病）* 监测机体免疫功能状态、治疗效果和病情 细胞因子与疾病的治疗* 细胞因子补充/添加疗法* 细胞因子阻断/拮抗疗法 细胞因子与疾病的预防TNF-拮抗剂的开发现状抗TNF-抗体：鼠人嵌合单克隆抗体 (infliximab)、部分人源化抗体 (CDP571)和全人源化抗体(D2E7)；l可溶性TNF受体：TNFR-Fc融合蛋白 (etanercept)；l抑制TNF合成的药物：Thalidomide. 主要用于治疗类风湿性关节炎、Crohns病、银 屑病等。细胞因子与疾病的预防临床已应用CSF、IL-3、IL-6等防治化疗等引起的 骨髓抑制，如G-CSF和GM-CSF可有效地促使中性粒 细胞回

9、升；M-CSF及IL-6对血小板回升效果良好； EPO可预防和治疗顺铂化疗导致的贫血。许多CK具有明显的佐剂效应,可增强抗原的免疫原 性，从而明显提高疫苗接种的保护作用。如IL-2 可增强风疹病毒、单纯疱疹病毒及肺炎杆菌疫苗 接种后的特异性免疫应答并获得保护能力,可使乙 肝疫苗接种无效人群产生保护性抗体；IFN-可 增强疱疹性口炎病毒和利什曼原虫疫苗接种的反 应。 主 要 内 容 基本概念 白细胞表面标志 白细胞分化抗原 分化群 CD的功能分类 参与T细胞识别、粘附、活化 的CD分子 参与B细胞识别、粘附、活化 的CD分子基本概念 白细胞表面标志(surface marker)* 指镶嵌在胞膜

10、脂质双层结构中的膜蛋白,包括表面抗原 、表面受体及其它分子，是白细胞间或白细胞与基质间相 互识别的物质基础。 白细胞分化抗原* 指白细胞(及血小板、血管内皮细胞等)正常分化成熟为不同谱系、不同阶段以及活化过程中,出现或消失的 细胞表面标志，多为跨膜糖蛋白。 分化群(cluster of differentiation,CD)* 来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原 称为CD。CD功能分类 参与T细胞识别与活化的CD分子 参与B细胞识别与活化的CD分子1. TCR-CD3复合体* TCR现发现有4种，属IgSF；* TCR是T细胞特异性识别抗原的分子基础；* CD3表达于所有成熟T细胞

11、表面，由5种多肽链组成；* CD3与TCR非共价结合形成复合体；* 在TCR-CD3复合物中，TCR识别MHC-抗原肽复合物，即双识别；* CD3分子可稳定TCR结构，并传导活化信号至细胞内；* 常见的TCR-CD3复合体形式是TCR/CD3。参与T细胞识别与活化的CD分子2CD4和CD8* 胸腺细胞发育：双阴性双阳性单阳性* 均属细胞间粘附分子，分别是MHC-II和MHC-I类抗原的受体* 均可增强TCR/CD3与APC/靶细胞的亲和力，参与抗原提呈过程，并有助于活化信号的传递* CD4分子是HIV的受体，与HIV感染有关3CD2分子/CD58分子 * 二者结合参与促进T细胞识别抗原，并产生

12、T细胞 活化信号。4CD28分子、CTLA-4 * 均可与B7-1和B7-2结合； * 二者作用相反，反映了精细的免疫调节。5CD40L * 与CD40结合，是参与B细胞应答的重要协同刺激分 子。CTLA-4调控T细胞的活化参与B细胞识别、粘附、活化的CD分子1. BCR-Ig/Ig* 是B细胞特异性表面标志；* BCR即SmIg,是B细胞识别抗原的受体；* BCR与Ig(CD79a)和/Ig(CD79b)结合成复合体，后二者相当于TCR/CD3复合体中的CD3分子，参与抗原识别信号的传递2CD19 * 与CD21、CD81结合成复合物，参与促进B细胞激 活；3CD21 * 即补体受体2或EB

13、V受体，参与B细胞免疫记忆；4CD40 * CD40与CD40L结合，参与介导细胞间的相互作用 ，参与传导活化，是B细胞活化所必需的协同刺激 分子 刺激T细胞分泌IL-4，IL-4诱导B细胞表达 CD80/CD86; CD40直接诱导CD80/CD86表达，参与B细胞 激活 * CD40L参与CD4+T细胞应答的调节APC活化需要CD40-CD40L的相互作用； B细胞表面表达B7-1受阻，不能产生协同刺激信号 * CD40L基因突变，可引起高IgM血症参与B细胞活化增殖分化的CD分子第一活化信号：BCR/Ig/Ig中BCR识别抗原，Ig（ CD79a）与 Ig(CD79b)传递活化信号；共受

14、体CD19/CD21/CD81第二活化信号：CD40/CD40L(CD154)细胞因子和细胞因子受体免疫球蛋白Fc段受体1CD64（ FcRI） * 表达于单核/巨噬细胞及DC；为高亲和力FcR； 介导ADCC和调理吞噬；2CD32（FcRII） * 分布广泛；为低亲和力FcR ；介导吞噬作用和氧 化性爆发。3CD16（FcRIII） * 低亲和力FcR，主要结合IgG1、IgG3；可介导 ADCC和调理吞噬。CD分子与临床 CD分子与疾病 CD分子与诊断 CD分子与治疗 CD分子与疾病 CD分子参与病原体及其毒素对宿主的入 侵: CD4/CCR5/CXCR4 -HIV; CD21- EBV;

15、 CD14-LPS 免疫缺陷病:* 性联高IgM综合征：CD40L缺陷* 严重联合免疫缺陷综合征: IL-2R链缺陷 自身免疫病: Fas或FasL缺陷; MHCII类 分子异常表达等 参与感染和炎症的发生和发展* 病原体入侵、炎症细胞的黏附、趋化、吞噬等功 能、促炎细胞因子与其受体的作用* TNFR相关周期性综合征：TNFRI突变，不能被 酶解 参与肿瘤的发生与发展* 参与肿瘤逃逸：MHCI类分子表达减少* 参与肿瘤浸润：E-cadherin 表达减少或分布异常* 参与肿瘤转移：CD44 参与移植排斥反应：多种CD分子参与CD分子与疾病肿 瘤 细 胞 逃 避 免 疫 识 别 机 制CD分子与

16、诊断一、机体免疫功能状态的监测二、白血病、淋巴瘤的免疫分型三、体内成像诊断与免疫治疗CD分子与治疗一、促进某CD分子的功能二、抑制或拮抗某CD分子的功 能三、CD分子靶向治疗一、促进某CD分子的功能 用刺激性抗CD抗体：如抗CD95抗体 促进凋亡 转某一CD基因,使其高表达：如给肿 瘤细胞转染B7基因或刺激其表达MHCI 类分子，促进CTL杀瘤作用 用可溶性FasL促进细胞凋亡免 疫 分 子 的 基 因 治 疗二、抑制或拮抗某CD分子功能 抗CD分子的抗体治疗肿瘤、炎症、自身免疫性疾 病、移植排斥反应。 可溶性CD分子的应用：可溶性细胞因子受体（ TNFR)、可溶性P-选择素等封闭配体模拟CD分子活性结合位点的多肽分子：模