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1、 debra_ 脆弱的皮肤坚韧的爱 第 1 页，共 27 页 遗传性大疱性表皮松解症：诊断及分型建议遗传性大疱性表皮松解症：诊断及分型建议修订版修订版 原文链接：http:/www.jaad.org/article/S0190-9622(14)01040-8/abstract 翻译：周迎春。翻译时间：2015 年 5 月。说明：某些名词的翻译以后可能修改。 作者：Jo-David Fine, MD, MPH, FRCP； Leena Bruckner-Tuderman, MD, PhD； Robin A. J. Eady, DSc, FRCP, FMedSci； Eugene A. Bauer
2、, MD； Johann W. Bauer, MD； Cristina Has, MD； Adrian Heagerty, MD, FRCP； Helmut Hintner, MD； Alain Hovnanian, MD, PhD； Marcel F. Jonkman, MD, PhD; Irene Leigh, CBE, DSc, FRCP, FRSE, FMedSci； M. Peter Marinkovich, MD； Anna E. Martinez, FRCPCH； John A. McGrath, MD, FRCP, FMedSci； Jemima E. Mellerio, MD
3、, FRCP； Celia Moss, DM, FRCP, MRCPCH； Dedee F. Murrell, MD, FACD； Hiroshi Shimizu, MD, PhD； Jouni Uitto, MD, PhD； David Woodley, MD； 和 Giovanna Zambruno, MD 来自： Nashville, Tennessee； Freiburg, Germany； London and Birmingham, England； Stanford, Palo Alto,和 Los Angeles, California； Salzburg, Austria；
4、Toulouse, France； Groningen, The Netherlands； Dundee,Scotland； Sydney, Australia； Sapporo, Japan； Philadelphia, Pennsylvania； 和 Rome, Italy。 背景背景：自 2008 年关于大疱性表皮松解症（EB）诊断和分型的国际共识会议召开之后， 发现了一些新的靶向基因和临床亚型。 同时， 在一些以前已经描述过的亚型中发现了新的临 床表现。 目标目标：基于新的临床和分子学数据，我们希望就 EB 的分型达成新的共识。 结果结果：在这次最新的共识报告中，我们介绍了一种新的分类
5、方法（ “剥洋葱法” ） 。这种 方法按顺序考虑这些因素：主要 EB 类型（基于检测皮肤裂隙的深度） ，临床表现的特点（疾 病影响范围和严重程度； 特定的皮肤外表现等） ， 遗传模式， 靶向蛋白及其在皮肤中的表达， 相关基因和突变类型，及（如果有的话）突变位点。 局限性局限性：本分类方案审慎地使用了 2013 年 6 月之前所有出版的数据。随着对这一组疾 病的了解越来越多，未来很可能会有新的修订。 结论结论：这里推荐的分类方法应该对临床医生和研究人员都有价值。 分类方法中同时强调 了每一种 EB 亚型的临床表现和分子特征，并且分类结构足够灵活，允许以后继续修改。 关键字关键字：分类；诊断；电子
6、显微镜；大疱性表皮松解症；基因；遗传学单克隆抗体。 当前每一种遗传性大疱性表皮松解症 （EB） 的亚型都是通过遗传模式和综合考虑临床表 现、超微结构、免疫组化和分子学的检测结果来定义的。自从 1962 年根据电子显微镜下特 征对 EB 做分型以来，随着流行病学、细胞生物学、免疫学、及分子生物学在大量已做过良 好临床诊断的患者中的应用，我们又掌握了很多疾病自然史和发病机理的知识。 自 1988 年以来有过四次关于疾病诊断和分型的国际共识会议，其中最近的一次于 2007 年在奥地利维也纳召开。此后又发现了几种新的临床表现和致病基因。2013 年 6 月，一些 顶级的 EB 专家聚集在英国伦敦， 审
7、核了本疾病的整体数据并修改了 EB 患者分型方法。 新分 型方法更多地关注每种亚型在分子层面的发病原因。 概要 自上次国际共识会议关于诊断和分型的建议在 2008 年出版之后，又发现了许多先天性 大疱性表皮松解症的新基因和新临床表现。 提出了一种新的分类体系（ “剥洋葱法” ） ，依次考虑每位患者的 EB 类型、遗传模式、临 床表现、免疫荧光抗原定位检测结果，及突变情况。 列举了每种确认 EB 亚型的典型临床表现，可供医生和研究人员使用。 debra_ 脆弱的皮肤坚韧的爱 第 2 页，共 27 页 主要主要 EBEB 类型类型 我们建议继续使用当前四种主要 EB 类型的名字：单纯型 EB（E
8、BS） ，交界型 EB（JEB） ， 营养不良型 EB（DEB） ，和金德乐综合征（KS） ，这样可以与几十年来的临床和基础医学文献 保持连续性，防止患者，EB 支持团体，医护人员及其它临床工作者，政府机构和第三方保 险公司有任何误解。 修改这些名字基本上没有好处， 并可能对患者的诊断和护理带来不利影 响。 EBS 包括所有机械脆性和水疱局限在表皮内的所有 EB 亚型。上次修改 EB 分类系统时， 根据表皮内裂隙的组织病理学位置，EBS 进一步划分为基底层上型和基底层型。以前有些人 把 EBS 称为“epidermolytic” （译注：有表皮细胞破裂的意思） ，这种叫法不准确，因为在 EB
9、的任何一种类型和亚型中， 细胞破裂都不是主要特征。 JEB 包括所有水疱形成于皮肤交界 处的中间部分，即基底膜区的透明板处的所有 EB 亚型。DEB（以前曾被称作“dermolytic” EB）包括所有水疱形成于真皮上部（即从下方紧贴着皮肤基底膜区的透明板）的 EB 亚型。 最后，2008 年增加到 EB 中的金德乐综合征，描述了一种特殊的情况，其特征是 EB 中独特 的症状（最典型的是光敏感）和水疱形成于基底膜区和/或基底膜下多个层次，而不像其他 EB 类型一样局限在一个层次内。 EBEB 的诊断测试的诊断测试 EB 的诊断测试和分型从使用免疫荧光抗原定位和/或电子显微镜观察新生水疱的皮肤
10、裂隙深度开始。 使用皮肤基底膜区结构分子或真皮内抗原的单克隆抗体可以进一步区分亚型， 多数 EB 亚型的皮肤样本使用特定结构蛋白的抗体染色后颜色的深浅与正常皮肤不同（或完 全缺失） ，反映了相应基因上的突变。2008 年出版的上一次共识报告中已经对每种 EB 亚型 的免疫荧光和超微结构特点做了详细描述。 debra_ 脆弱的皮肤坚韧的爱 第 3 页，共 27 页 图 1. 关于表皮，皮肤基底膜区，与 EB 发病有关的特定蛋白的位置，和不同类型 EB 水疱形成 的层次的示意图。示意图中展示了表皮的细胞层次，基底角化细胞，其上面是基底层上角化细胞 层（棘层和颗粒层） ，外面被角质层（粉色）覆盖。
11、表皮通过由透明板和致密板（红线）两层组 成的基底膜和真皮连接。 左侧显示了水疱形成的位置。 基底层上型 EBS 的水疱位于表皮的中层或 上层，取决于受突变影响的蛋白。基底层型 EBS 的裂隙在基底层角化细胞区。交界型 EB（JEB） 的裂隙发生在透明板内。营养不良型 EB（DEB）的水疱发生在致密板下面的真皮上部。金德乐综 合征（KS）的裂隙可能发生在基底层角化细胞中，透明板层或致密板下面。右侧显示了相关突变 蛋白的位置。谷氨酰胺转移酶 5（transglutaminase ）位于表皮的最上层细胞处。斑珠蛋白 （plakoglobin）和桥粒斑蛋白（desmoplakin）属于桥粒蛋白，分布在
12、表皮各处，而斑菲素 1 （plakophilin 1） 主要在表皮的基底层上层表达。 角蛋白 （keratin） 5 和14， 网蛋白 （plectin） ， BP230，exophilin 5，和kindlin-1 主要在基底层角化细胞中。整合素（integrin）64，3， 和 XVII 型胶原（collagen）是跨膜蛋白，其细胞外的部分从基底角化细胞的浆膜散布到透明板。 层粘连蛋白（laminin）332 是透明板蛋白。VII 型胶原是锚丝纤维的主要成分，分布在致密板下 区域。 一旦确定了皮肤裂隙的层次和抗原染色的特征， 如果可能并且可以负担的话我们建议继 续做突变分析，因为这样才能做
13、最准确的分型。未来当可以做分子治疗的时候，也可以为基 因咨询提供关键的信息。现在，分子指纹是最精确的确定遗传模式的方式，使医生能准确的 做遗传咨询。但是如果只根据突变分析预测临床预后，需要非常谨慎，因为环境因素和修饰 基因会显著影响患者的严重程度和自然史，即使是同样的 EB 亚型或同一个家族其病情也会 有明显不同。 缩略语 BMZ: 基底膜区基底膜区 basement membrane zonebasement membrane zone BP: 天疱疮天疱疮 bullous pemphigoidbullous pemphigoid DDEB: 显性遗传营养不良型大疱性表皮松解症显性遗传营养不
14、良型大疱性表皮松解症 dominant dystrophic epidermolysisdominant dystrophic epidermolysis bullosabullosa DEB: 营养不良型大疱性表皮松解症营养不良型大疱性表皮松解症 dystrophic epidermolysis bullosadystrophic epidermolysis bullosa EB: 大疱性表皮松解症大疱性表皮松解症 epidermolysis bullosaepidermolysis bullosa EBS: 单纯型大疱性表皮松解症单纯型大疱性表皮松解症 epidermolysis bull
15、osa simplexepidermolysis bullosa simplex IFM: 免疫抗原定位免疫抗原定位 immunofluorescence antigen mappingimmunofluorescence antigen mapping JEB: 交界型大疱性表皮松解症交界型大疱性表皮松解症 junctional epidermolysis bullosajunctional epidermolysis bullosa RDEB: 隐性遗传营养不良型大疱性表皮松解症隐性遗传营养不良型大疱性表皮松解症 recessive recessive dystrophic epiderm
16、olysisdystrophic epidermolysis bullosabullosa 表表 1 1. . 大疱性表皮松解症的主要类型和亚型大疱性表皮松解症的主要类型和亚型 皮肤裂隙位置 主要 EB 类型 主要 EB 亚型 靶向蛋白质 表皮内 EBS 基底层上型 Transglutaminase 5; plakophilin 1; desmoplakin; plakoglobin 基底层型 Keratins 5 and 14; plectin; exophilin 5 (Slac2-b); bullous pemphigoid antigen 1 透明板内 JEB JEB，泛发性 Laminin-332, collagen XVII; a6b4 integrin; a3 integrin subuni
