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1、杂质研究及案例分析杂质研究及案例分析主讲人：张玉琥主讲人：张玉琥 讲习组成员：于红讲习组成员：于红 成海平成海平 药品审评中心药品审评中心 2011.52011.5提纲提纲一、前言一、前言 二、杂质研究的基本要求及研究思路二、杂质研究的基本要求及研究思路 三、案例分析三、案例分析 四、小结四、小结一、前言一、前言一、杂质研究在药品研发中的地位一、杂质研究在药品研发中的地位 二、存在的主要问题和差距二、存在的主要问题和差距杂质研究的重要地位杂质研究的重要地位杂质杂质任何影响药物纯度的物质任何影响药物纯度的物质 包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂 本讲主要讨论有机杂质
2、本讲主要讨论有机杂质 杂质来源杂质来源工艺杂质、降解产物等工艺杂质、降解产物等工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能 带入的杂质、中间体、副产物等带入的杂质、中间体、副产物等 降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等 反应产物，与药物的结构特征密切相关反应产物，与药物的结构特征密切相关杂质研究的重要地位杂质研究的重要地位保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基 本原则本原则 杂质研究是药学研究（杂质研究是药学研究（CMCCMC）的重要
3、内容，同）的重要内容，同 时也直接涉及到药品的安全有效性时也直接涉及到药品的安全有效性药理活性或毒性杂质药理活性或毒性杂质安全性安全性普通杂质，控制纯度普通杂质，控制纯度有效性有效性存在的主要问题和差距存在的主要问题和差距杂质谱未分析或分析不到位；杂质谱未分析或分析不到位； 杂质分析检查方法缺乏针对性；杂质分析检查方法缺乏针对性； 杂质限度的确定依据不足；杂质限度的确定依据不足； 忽视杂质研究与其它研究工作联系；忽视杂质研究与其它研究工作联系； 质量研究主要问题分析质量研究主要问题分析源自过渡期集中审评品种（源自过渡期集中审评品种（20002000个）个）二、杂质研究的基本要求及研二、杂质研究
4、的基本要求及研 究思路究思路 相关技术指导原则相关技术指导原则 杂质谱分析杂质谱分析 研究建立检查方法研究建立检查方法 进行充分的方法验证进行充分的方法验证 确定合理的杂质限度确定合理的杂质限度 超过目标限度时的考虑超过目标限度时的考虑 仿制药杂质研究的特点仿制药杂质研究的特点 杂质研究与其它研究工作的关系杂质研究与其它研究工作的关系相关技术指导原则相关技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则 ANDAsAN
5、DAs：Impurities in Drug SubstancesImpurities in Drug Substances，FDAFDA ANDAsANDAs：Impurities in Drug ProductsImpurities in Drug Products，FDAFDA Q2A Text on Validation of Analytical ProceduresQ2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical ProceduresQ2B Validation of Analy
6、tical Procedures：MethodologyMethodology Q3A (R) Impurities in New Drug SubstancesQ3A (R) Impurities in New Drug Substances Q3B (R) Impurities in New Drug ProductsQ3B (R) Impurities in New Drug Products杂质谱分析杂质谱分析可能的杂质可能的杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质 原料药贮存过程中可能产生的降解产物原料药贮存过程中可能产生的降解产物 制剂生产、贮存过程
7、中可能产生的降解产物制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物杂质谱分析杂质谱分析依据合成工艺，分析可能产生的工艺杂质依据合成工艺，分析可能产生的工艺杂质起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物 例：盐酸曲美他嗪中哌嗪例：盐酸曲美他嗪中哌嗪杂质谱分析杂质谱分析基于结构特征，分析可能的降解产物基于结构特征，分析可能的降解产物例：罗库溴铵中杂质例：罗库溴铵中杂质C C杂质谱分析杂质谱分析通过强降解实验，分析研究降解产物通过强降解实验，分析研究降解产物考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产 物。
8、物。 必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验 。 与理论分析结果进行对比与理论分析结果进行对比杂质谱分析杂质谱分析研发过程中检测到的实际存在的杂质研发过程中检测到的实际存在的杂质对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源 工艺杂质？工艺杂质？ 降解产物？降解产物？ 其它来源？其它来源？杂质谱分析杂质谱分析参考信息：参考信息：通过被仿药品质量标准（仿制药）通过被仿药品质量标准（仿制药） 国家标准中的已知杂质国家标准中的已知杂质 EPEP、BPBP、USPUSP、JPJP等标准中的已
9、知杂质等标准中的已知杂质杂质谱分析杂质谱分析参考信息：参考信息：通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药）通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药） 采用适当的检查方法（采用适当的检查方法（LC/MSLC/MS等），对被仿药品进行实际测定等），对被仿药品进行实际测定 ，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析应关注被仿药品是否有良好的研究基础应关注被仿药品是否有良好的研究基础研究建立检查方法研究建立检查方法基础和经验基础和经验明确杂质检查的目标（基于杂质分析）明确杂质检查的目标（基于杂质分析）了解常用方法（例如了解常用方法（例如HP
10、LCHPLC、TLCTLC、GCGC等）的特点等）的特点了解杂质和药物的特性了解杂质和药物的特性充分的文献调研充分的文献调研既往杂质分析的研究经验既往杂质分析的研究经验方法的优化和调整方法的优化和调整多种方法的相互比较、相互补充多种方法的相互比较、相互补充研究建立检查方法研究建立检查方法例：氟哌利多注射液例：氟哌利多注射液BPBP及及USPUSP均采用均采用HPLCHPLC法检查有关物质法检查有关物质 BPBP限度：单一杂质限度：单一杂质0.250.25，总杂质，总杂质0.50.5 原料药原国家标准，原料药原国家标准，TLCTLC法（除主斑点外不得有其它杂质斑点法（除主斑点外不得有其它杂质斑点
11、 ）n nTLCTLC法实验结果法实验结果光照光照1010天含量（天含量（UVUV法）下降法）下降1010，未检出杂质斑点，未检出杂质斑点影响因素、加速和长期实验，样品均未检出杂质斑点影响因素、加速和长期实验，样品均未检出杂质斑点n nHPLCHPLC法实验结果法实验结果杂质达杂质达7 7以上以上方法的比较研究显示，方法的比较研究显示，TLCTLC法不适于本品的有关物质检查法不适于本品的有关物质检查n nCP2010CP2010版，改用版，改用HPLCHPLC法法n n例：盐酸舍曲林例：盐酸舍曲林n n有有7 7个已知杂质个已知杂质A-GA-G 杂质杂质A:A:非对映异构体非对映异构体 杂质杂
12、质B B、C C、DD：工艺杂质：工艺杂质 杂质杂质E E（扁桃酸）：拆分试剂（扁桃酸）：拆分试剂 杂质杂质F F：降解产物：降解产物 杂质杂质GG：对映异构体：对映异构体n n例：盐酸舍曲林例：盐酸舍曲林n n采用一种方法不能有效控制所有杂质采用一种方法不能有效控制所有杂质n n针对不同杂质，采用不同方法进行控制针对不同杂质，采用不同方法进行控制n nHPLCHPLC法：杂质法：杂质E E（拆分试剂）（拆分试剂）0.20.2n nGCGC法：杂质法：杂质C C和和DD总量总量0.80.8杂质杂质A A、B B、F F均均0.20.2其它单一杂质其它单一杂质0.10.1，总杂质，总杂质1.5%
13、1.5%n n手性手性HPLCHPLC，杂质，杂质GG（对映异构体）（对映异构体）1.51.5充分的方法验证充分的方法验证n n灵敏度（检测限）、专属性、定量限、线性、耐用性等灵敏度（检测限）、专属性、定量限、线性、耐用性等n n定量实验：关注和验证准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范定量实验：关注和验证准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范 围、耐用性围、耐用性n n限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性充分的方法验证充分的方法验证n n专属性研究专属性研究n n原料药合成中间体、粗品等的分离度考察原料药合成中间体、粗品等的分离
14、度考察n n原料药及其制剂的强制破坏实验原料药及其制剂的强制破坏实验n n制剂的辅料干扰实验制剂的辅料干扰实验n n杂质加入实验杂质加入实验n n和药典方法或经论证的其它方法进行比较和药典方法或经论证的其它方法进行比较n n峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）充分的方法验证充分的方法验证n n线性、定量限、检测限等线性、定量限、检测限等采用杂质进行相关试验采用杂质进行相关试验n n关注杂质紫外吸收特征，确定适宜的检测波长关注杂质紫外吸收特征，确定适宜的检测波长n n关注杂质相应因子关注杂质相应因子n n例：盐酸左布比卡因注射液例：盐酸左布比卡因注射液n
15、n2,6-2,6-二甲基苯胺为毒性降解产物二甲基苯胺为毒性降解产物n nBPBP（布比卡因注射液）：对照品比色法，（布比卡因注射液）：对照品比色法，400ppm400ppmn n上市同品种：采用上市同品种：采用HPLCHPLC杂质对照品法杂质对照品法n n研制产品：方法学研究未针对该已知杂质研制产品：方法学研究未针对该已知杂质进行验证进行验证确定合理的杂质限度确定合理的杂质限度n n核心是杂质的安全性核心是杂质的安全性n n相关技术指导原则的要求（决策树）相关技术指导原则的要求（决策树）n n论证杂质安全性的相关文献资料论证杂质安全性的相关文献资料n n杂质安全性研究资料杂质安全性研究资料n
16、n上市产品中杂质量不能超过进行安全性研究样品中杂质量上市产品中杂质量不能超过进行安全性研究样品中杂质量n n被仿药品的质量标准，杂质种类和水平（仿制药）被仿药品的质量标准，杂质种类和水平（仿制药）确定合理的杂质限度确定合理的杂质限度n n原料药杂质限度原料药杂质限度n n.化学药品指导原则化学药品指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则.pdf.pdfn n例：盐酸帕罗西汀例：盐酸帕罗西汀n nEPEP、USPUSP收载，列出收载，列出7 7个已知杂质个已知杂质A-GA-GHPLC HPLC法：控制杂质法：控制杂质A A（去氟物）（去氟物）0.30.3，其它单一杂，其它单一杂 质质0.1%0.1%，总杂质不得过，总杂质
