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1、综述讲座钙制剂和钙调节剂褚秋艳张石革北京积水潭医院药剂科北京市钙是人体终生所需的元素,同时又是人体内含量最多 的矿物质,健康人体的总钙量 约的存在于骨骼和牙齿中,其余对维持体内细胞的正常活动起着必不可少的作用。众所周知,缺钙可引发几十种疾病,包括软骨症、抽搐症、肾结石和高血压,特别是随着人口老龄化的加剧,骨质疏松症已成为威胁老年人健康的一大疾病。骨质疏松症是以骨量减少和骨结构破坏为特征而 导致骨脆性增大及骨折的疾病。据世界卫生组织统计,目前骨质疏松症 的发病率已在世界常见病、多发病 中跃居到第 位,我国骨质疏松症患者已达万,其中万人发生过骨质疏松性骨折,因此,对防治骨质疏松症药物的开发与研制业
2、已成为全球的重要课题。防治骨质疏松症的药物主要有两大类,一类为骨吸收抑制剂,如钙制剂和钙调 节剂 雌激素、维生素等另一类为骨形成促进剂,如氟化物、甲状旁腺激素等。本文主要对第一类药物即钙制剂和钙调节剂的现状及临床应用加以综述。钙制剂钙制剂是防治钙缺乏症的主要药物,业已证明,在生长期摄人足量 的钙,可以增加骨质的峰值,减少随年龄的增 长而导致的骨质丢失。目前国内市场钙制剂品种繁多,主要分为无机钙、有机钙和天然生物钙制剂见表。而补钙剂的选择要以含元素钙的高低和溶出度为依据、。表钙制剂的分类分类钙含量水溶性。无机钙有机钙名称氯化钙碳酸钙氧化钙氢氧化钙碳酸氢钙葡萄糖酸钙乳酸钙柠檬酸钙氨基酸鳌 合钙天然
3、生物钙制剂活性钙盖天力龙牡壮骨冲剂注十卜易溶可溶一微溶或不溶氮化 钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙此种 钙制 剂中国药典均已收载,由于有效钙含量低,用量较大,口服效果不理想,临床多用其注射剂,作为治疗急性低血钙症手足抽搐及某些过敏性疾病的辅助用药。氧化钙和氢氧化钙从表看出,两种钙剂的钙 含量均很高,但由于水溶性差,碱性强,吸收利用率低,且易引起恶心、呕吐等副作用,故临床上一般不用。碳酸钙碳酸钙含钙量高达,但由于水溶性小,吸收率低,使其应用受到限制。为了增加钙的吸收利用,碳酸钙加维生素的制剂相继问世。如钙尔奇和凯思立。前者由美国立达药厂研制,我国于年开始进口,年苏州立达 中美合资制药有限公司已有合资品上市
4、,每片含钙和维生素。后者是由挪威奈科明制药有限公司生产的桔味口嚼片,每 片含元素钙和维生素,两者作为优良的钙和维生素的补充源,在临床上普遍用于小儿、成人钙缺乏症及老年人骨质疏松症。天然生物钙制剂活性钙、盖天力、龙牡壮骨 冲剂均属 于此类。是将天然贝壳经高温锻烧制得,有的另辅以中药。有关部门曾对各主要厂 家生产的活性钙进行检验,结果显示,活性钙的急性毒性大,其原料的饱和水溶液为强碱性,产生胃肠道刺激。此外,活性钙含钙量低,故临床上只用于骨质疏松症的预 防。盖 天力除含钙外,还含有人体所需 的锌、锯、锰等微量元素,对儿童拘楼病、妊娠、哺乳期妇女补钙及老年人预防骨质疏松均有一定 的疗效。龙牡壮骨冲剂
5、是 由武汉健民制药厂独家研制生产,属 国家一级中药保护 品种,该产品 以传统的中医理论为基础,从补钙和调节人体多种机能人手,由龙骨、牡蝠、龟板等味中药组成,并配有治疗量的维生素,经中日友好医院的药理、毒理实验证明,本品能促进钙、磷的吸收,对钙的吸收作用尤为明显,是一种优良的补钙剂。氨基酸鳌合钙乐力胶囊本品由美国矿维公司研制生产,是由钙及磷、镁、锌、铜、锰等多种微量元素通过配位键与氨基酸形成鳌合物并辅以维生素和维生素制成的复合剂,实现了真正意义上无机矿物质有机化,乐力的值接近中性,在酸性 胃液和碱性肠液 中均能稳定的溶解,所含的钙和微量元素能够被小肠绒毛吸收人血,氨基酸鳌合钙在血浆中持续解离,形
6、成“钙库”,提供组织细胞对钙的利用。本品的有效钙含量高,其氨基酸赘合物的形式便于钙的吸收和利用,临床上对各种钙缺乏症及老年人骨质疏松症疗效显著。乐力 的问世克服了以往补钙剂溶解度低、钙 含量低和吸收率低的三大医学难题,取得了历 史 性突破。该药 剂型为 胶囊,粒,含元素钙,每日粒即可。特乐定 单氟磷酸钙特乐定是一种 预 防及治疗骨质疏松症 的有效药物。其活性成分是 有机钙盐 葡萄糖酸钙和拘椽酸钙,此外还 含有刺激成骨作用 的单氟磷酸谷氨酞胺。特乐定的耐受性良好,胃肠道反应极少发生,但骨软化、严重肾衰、高血钙及高尿钙患者禁用。钙调节剂维生素类维生素是促进人体钙吸收的主要元素,其活性形式是,由维生
7、素经肝细胞经化酶经化而成。主要作用为增 加肠道 对钙和磷的 吸 收 抑 制甲状 腺激素的分泌促进骨细胞分化而增加骨量。自年代初发现活性维生素以来,这类药物研究进展迅速,上市品种较多,见表中国药房年第卷第期卫表用于治疗骨质疏松症的骨化三醇类药品品名成分作用特点 阿法 活性维生素 萌格旺 阿法骨化醇 霜叶红骨化三醇罗钙全。一,一“一“一,一促进小肠对钙的吸收 促进小肠对钙的吸收 促进小肠对钙的吸收 促进小肠对钙的吸收 促进小肠和肾小管对钙 的 吸收阿法骨化醇 从 表看出,阿法、活性维生素、萌格旺、阿法骨化醇主要成分均 为“一,经过 肝脏转化成,一,健康人口服群后一血浆浓度达峰,在体内滞留一,为一。
8、临床上治疗骨质疏松症、肾性骨病、甲状旁腺功能低下症及其伴有的维生素代谢异常。骨化三醇本品主要成分为,一,能促进小肠和肾小管对钙的吸收。国内应用的有瑞士生产的胶囊剂“罗钙全,及美国雅培公司 生产的注射剂,商品名 为“溉纯,”,临床主要用 于绝经后 妇女骨质疏松症及慢性肾衰竭患者 的肾性骨营养不 良。与阿法骨化醇相比,本品的半衰期短,为,有效给药量低,常用量每日群,可有效地改善骨质疏松症患者的骨痛,降低骨折发生率。值得注意的是,以上两类制剂的治疗窗窄,除引起消化系统、神经系统、过敏等不 良反应,最主要的不良反应是高钙血症和高钙尿症,所以应定期监测血清钙和肌醉水平,以防 中毒。降钙素降钙素是由个氨基
9、酸组成的多肤,临床主要用人工合成的降钙素及其衍生物。国外生产厂家众多,在发达国家中早已使用,我国自年开始进口,品种有瑞士生产的密钙息注射剂及鼻喷剂日本生产的易钙宁注射剂。降钙素能够通过破骨细胞的受体直接抑制其活性仁,抑制骨吸收和骨 自溶,使骨骼释放的钙减少,同时使骨骼不断吸收血中的钙,导致血钙下降,临床主要用于骨质疏松伴有的骨痛、变形性骨炎及高钙血症。目前本品还没有国产品上市,价格昂贵,故一般骨质疏松症患者不作首选。雌激素类雌激素替代疗法用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗。妇女进人中年以后,卵巢功能开始衰退,体内雌激素水平逐年下降,绝经后降至最低,出现一系列更年期症状,特别是易患骨质疏松症。此时给
10、予适量的雌激素,因其直接调节骨质代谢,可以延缓绝经后 的骨丢失,降低骨折发病率,缓解骨关节疼痛,并可改善更年期症状。文献表明长时 间和较大剂量服用雌激素类药品,可刺激乳腺和子宫 内膜的异常增生,增加患乳腺癌和子宫癌的危险,所以要使用最低有效剂量并辅以适量的孕激素。目前临床应用 的有国产的尼尔雌醇、安宫黄体酮、天达盖福润胶囊及进口的利维爱和倍美力片 混合雌激素。利维爱片的有效成分为一甲异炔诺酮,它具有雌激素活性、孕激素活性及弱雄激素活性等多种激素的综合作用,除改善骨代谢外,还可 明显改善情绪,提高绝 经后妇女 的生活质量,是目前较理想 的治疗绝经期骨质疏松症的制剂。二麟酸盐类二麟酸盐类是年代开始
11、应用于临床的新型骨 吸收抑制剂,具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用。二麟酸盐类化合物 的一一结构是产生活性的必要条件,而作用强度取决于侧链和 。二麟酸盐类至今已开 发了十几个产品,有作者按药效学将产品划分为三代,见表经乙麟酸盐依屈麟酸盐 本品由美国公司开发,于年上市,临床应用主要有治疗变形性骨炎,一,疗程个月恶性高钙血症,静滴,疗程一骨质疏松症,与钙剂 同服,周期性使用 一年,可增加骨密度,但长期连续服用,有抑制骨矿化作用和诱发骨折的危险。表二麟酸盐类药物及抗骨 吸收能力比较分类药物名称大 鼠模型中的相对抗骨吸收能力 第一代轻乙麟酸盐 氯屈麟酸盐 第二代替鲁麟酸盐 帕米麟酸盐 第三代阿仑麟酸
12、盐 利屈麟酸盐氯屈麟酸盐骨麟本品由荷兰药厂开发,年上市,主要抑制骨的再吸收,防止经磷灰石溶解,抑制破骨细胞 的活性。临床用其治疗变形性骨炎,一,疗程一个月高钙血症,一,疗程一国内用进口的骨麟治疗骨转移癌及止痛,对乳腺癌骨转移的止痛效果最佳,有效率达伙帕米麟酸盐帕屈麟酸盐本品由瑞士汽巴一嘉基公司开发,年上市,抑制骨吸收作用强,临床用于控制恶性高钙血症,减轻变形性骨炎引起的骨痛及治疗骨质疏松症,疗程年。阿仑麟酸盐阿屈麟酸盐该产品由意大利公司开发,年上市,年获批准,在 美国用于骨质疏松症及变形性骨炎的治疗困,特别适用于绝经后妇女的骨质疏松症,目前已在英、德、法、瑞典等个国家上市,我国海南曼克星制药厂
13、也已生产。本品能减少骨丢失,抑制破骨细胞活性并把骨 质生成和骨质吸收之间的平衡状态转向骨质生成,明显增加脊椎骨和髓骨的骨密度并有效减少椎骨骨折发生率。本品降血钙作用强,止痛效果亦明显。我国已有国产品上市,正处于 临床实验阶段。应注意的是,食物和矿物质等可显著减少本品吸收,故应空腹服药,半小时后方可进食,并避免与钙剂 同服。据最新的统计数字表明,我国骨质疏松症患者含骨量减少数量众多,并己成为影 响我国人民健康的严重 问题。为有效地防治骨质疏松症,除应重视运动、合理饮食外,还应注意补充钙剂和维生素等钙调节剂。目前临床应用的此类产品多为进口品种,期望我国加快抗骨质疏松症药物的开发研制,以填补这一领域的空 白。参考文献梅丹,李 大魁,庞国辉 补钙剂 的应用与选择中国药房,梅丹,李大魁,庞国辉几种口服钙制剂的体外溶出度考察中国药学杂志,增刊陈冠容 骨 质 疏 松症 治疗 药物的进 展中国药 房,叶文润,邓杰,乐嘉赓二麟酸盐的研究进展及临床应用中国药房,陈冠容 氯曲磷酸二钠 中国药学杂志,叶文润,邓杰,朱海,等阿仑麟酸钠的作用 研究及临床应用中国药房,李明治疗骨质疏松症新药国外医药一合成药、生化药、制剂分册,收稿日期一一,中国药房年第卷第期
