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1、 核准日期：2017 年 03 月 22 日 甲磺酸甲磺酸奥希替尼片奥希替尼片说明书说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称药品名称】 通用名称：甲磺酸奥希替尼片 商品名称：泰瑞沙/TAGRISSO 英文名称：Osimertinib Mesylate Tablets 汉语拼音：Jiahuangsuan Aoxitini Pian 【成份成份】 本品活性成份为甲磺酸奥希替尼 化学名称：N-2-2-(二甲氨基)乙基(甲基)氨基-4-甲氧基-5-4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基苯基)丙-2 烯酰胺甲磺酸盐 化学结构式: 分子式: C28H33N7O2 . CH4O3
2、S 分子量: 595.71 【性状性状】 本品为浅褐色的薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅棕色。 甲磺酸奥希替尼片 40mg ：一面印有“AZ”和“40”字样，另一面空白。 甲磺酸奥希替尼片 80mg： 一面印有“AZ”和“80”字样，另一面空白。 【适应症适应症】 本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。 【规格规格】 (1)40mg； (2) 80mg (按 C28H33N7O2计) 【用法用量用法用量】 本品应由在抗肿瘤治疗
3、方面富有经验的医生处方使用。 在使用本品治疗局部晚期或转移性 NSCLC 前，首先需要明确 EGFR T790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在 EGFR T790M 突变方可使用本品治疗(详见【注意事项】)。 剂量 本品的推荐剂量为每日 80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。 如果漏服本品 1 次，则应补服本品，除非下次服药时间在 12 小时以内。 本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。 剂量调整 根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至 40mg，每日 1 次。 出现不良事件(AE)和毒性后的减量原则请见表 1。 表表 1
4、 1. . 出现不良出现不良事件事件后后甲磺酸甲磺酸奥希替尼片奥希替尼片的剂量调整原则的剂量调整原则 靶器官靶器官 不良不良事件事件a a 剂量调整剂量调整 肺 间质性肺病/非感染性肺炎 永久停用本品 心脏 至少两次单独的心电图检测提示QTc间期大于500ms 暂停使用本品，直至 QTc 间期小于 481ms 或恢复到基线水平(如基线值大于 或等于 481ms)采用 40mg 剂量重新开始 用药 QTc 间期延长，并出现严重心律失 常的症状或体征 永久停用本品 无症状性的左心室射血分数(LVEF) 绝对值相对基线下降 10%并低于 50% 暂停本品治疗最多 4 周。 如果改善至基线 LVEF
5、水平，重新开始治疗。 如果未改善至基线水平，永久性终止治疗。 症状性充血性心力衰竭 永久性中止本品治疗。 其它 3 级或以上不良反应 暂停使用本品，最多可达 3 周 如果暂停本品用药达 3 周后，3 级 或以上的不良反应已改善至 0-2 级 则可按原剂量(80mg)或减量(40mg)复用本 品。 如果暂停本品用药达 3 周后，3 级 或以上的不良反应未下降至 0-2 级 永久停用本品 a 注：根据美国国家癌症研究院(NCI)不良事件通用术语标准(CTCAE)第 4.0 版对临床不良事件的强度进行了分级。 QTc：通过心率校正的 QT 间期 特殊人群 无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状
6、态对剂量进行调整(见【药代动力学】)。 肝功能损害 轻度肝功能损害(总胆红素20%)不良事件为腹泻(42%)、皮疹(41%)、皮肤干燥(31%)和指(趾)甲毒性(25%)。 导致剂量减少或中断治疗的最常见不良事件为心电图 QTc 间期延长(2.2%)和中性粒细胞减少(1.9%)。2%或2%以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。本品治疗组 4 例患者(1%)出现致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。1 例以上患者报告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎(4 例患者)和心脑血管意外/脑出血(2 例患者)。本品治疗组 5.6%患者因不良事件而中止治疗。导致中止治疗的最常见不良事件为间质性肺病/非
7、感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。 表表 2 2 两项两项全球单臂研究中全球单臂研究中发生率发生率10%10%的所有的所有 NCICTCAE*NCICTCAE*级别的不良事件及发生级别的不良事件及发生率率2%2%的的 NCI CTCAE*NCI CTCAE* 3 3- -4 4 级不良事件级不良事件 不良不良事件事件 奥奥希希替替尼尼 N=411N=411 所有级别所有级别 3 34 4 级级 f f % % 胃肠道疾病胃肠道疾病 腹泻 42 1.0 恶心 17 0.5 纳差 16 0.7 便秘 15 0.2 口腔炎 12 0 皮肤病皮肤病 皮疹 a 41 0.5 皮肤干燥 b 31 0 指(趾
8、)甲毒性 c 25 0 瘙痒 14 0 眼病眼病 d d 18 0.2 呼吸系统疾病呼吸系统疾病 咳嗽 14 0.2 全身性疾病全身性疾病 疲劳 14 0.5 肌肌肉肉骨骼骨骼系统系统疾病疾病 背痛 13 0.7 中枢神经系统疾病中枢神经系统疾病 头痛 10 0.2 感染感染 感染性肺炎 4 2.2 血管事件血管事件 静脉血栓栓塞 e 7 2.4 * NCI CTCAE v4.0。 a. 包括下列皮疹类归类术语的报告病例：皮疹、全身性皮疹、红斑疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、脓疱性皮疹、红斑、毛囊炎、痤疮、皮炎和痤疮样皮炎。 b. 包括皮肤干燥、湿疹、皮肤裂纹、干燥病。 c. 包括下列归类术语的报告病
9、例：甲床疾病、甲床炎症、甲床触痛、甲床变色、指(趾)甲疾病、指(趾)甲毒性甲、指(趾)甲萎缩、指(趾)甲感染、指(趾)甲硬化、脆甲、甲脱离、脱甲、甲沟炎。 d. 包括干眼、视力模糊、角膜炎、白内障、眼刺激、眼睑炎、眼痛、流泪增加、飞蚊症。出现其它眼科毒性的患者1/100 至500msec 的患者(心电图数据计算所得，并非已报告不良事件的发生率)。 j 表示实验室检查所见的发生率，并非已报告不良事件的发生率。 AURA 17 AURA 17 安全性数据安全性数据总结总结 在亚太地区 II 期研究(表 4. AURA 17，参见【临床试验】)中获得了 171 名(其中 148 名为中国患者)既往接
10、受过治疗的 T790M 突变阳性的 NSCLC 患者使用本品的亚太人群安全性数据，这些患者服用的剂量为每日 80mg。AURA 17 的安全性数据与全球 II 期安全性数据一致。绝大多数不良反应的严重程度为 1 或 2 级。最常报告的 ADR 有：腹泻(29%)和皮疹(20%)。AURA 17 研究中，CTCAE 3 级以上不良事件的发生率为 14%。在以每日 80mg 的方案接受本品治疗的患者中，因 ADR 减量的患者占 0.6%。有 1.2% 的患者因为不良反应或实验室检查异常而提前停药。 表表 4 4. . AURAAURA 17 17 a a研究期间报告的药物不良反应研究期间报告的药物
11、不良反应 MedDRA SOCMedDRA SOC MedDRA MedDRA 术语术语 CIOMSCIOMS 分类分类/ /总体总体频率频率 ( (所有所有 CTCAECTCAE分级分级) )b b 3 3- -4 4 级级 CTCAECTCAE 的的频率频率 呼吸、胸部及纵膈呼吸、胸部及纵膈系统疾病系统疾病 间质性肺病c 常见 (1.8%)d 0% 胃肠道疾病胃肠道疾病 腹泻 极常见 (29%) 0% 口腔炎 常见 (3.5%) 0% 皮肤及皮下组织疾皮肤及皮下组织疾病病 皮疹e 极常见 (20%) 0% 皮肤干燥f 极常见 (17%) 0.6% 甲沟炎g 常见 (7.6%) 0% 瘙痒h
12、 极常见 (13%) 0% 实验室检查实验室检查( (依据检依据检验结果确定，并按验结果确定，并按CTCAECTCAE 级别的变级别的变化情况给出化情况给出) ) QTc 间期延长i 十分罕见 (0%) 血小板计数下降j 极常见 (65%) 1.2% 白细胞减少j 极常见 (67%) 0% 中性粒细胞减少j 极常见 (29%) 1.2% a 表中所列的数据基于 AURA 17 研究的首次数据截止日期。在此节点，所有患者均有机会接受 18 周(4.5 个月)治疗；仅对至少服用了 1 次本品的患者所发生的不良事件进行了总结。 b 美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准第 4.0 版。 c 包括下列
13、归类术语的报告病例：间质性肺炎和非感染性肺炎。 d 共有 1 例 CTCAE 5 级事件(致死性事件)报告。 e 包括了下列皮疹类事件的归类术语的报告病例：皮疹、泛发型皮疹、红色斑疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、脓疱疹、红斑、毛囊炎、痤疮、皮炎和痤疮样皮炎。 f 包括下列归类术语的报告病例：皮肤干燥、皮肤皲裂、干燥病、湿疹。 g 包括下列归类术语的报告病例：甲床疾病、甲床炎症、甲床触痛、甲床变色、指(趾)甲疾病、指(趾)甲毒性、指(趾)甲萎缩、指(趾)甲感染、指(趾)甲硬化、脆甲、甲脱离、脱甲、甲沟炎。 h 包括下列归类术语的报告病例：瘙痒、全身性瘙痒、眼睑瘙痒。 i 表示 QTcF 500msec
14、的患者(心电图数据计算所得，并非已报告不良事件的发生率) j 表示实验室检查所见的发生率，并非已报告不良事件的发生率。 特定药物不良反应的描述 间质性肺病(ILD) II 期研究期间，有 6.2%的日本裔患者出现了 ILD，而非日本裔亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为 1.2%和 2.4%。ILD 或 ILD 样不良反应发生的中位时间为2.7 个月(见【注意事项】)。 QTc 间期延长 AURAex和AURA2研究的411名患者中， 1名患者(0.2%)的QTc间期延长，并超过了 500ms，有 11 名患者(2.7%)的 QTc 间期较基线值延长了 60ms 以上。对本品进行的一项药代动力学
15、分析预测，QTc 间期延长的发生率会出现浓度依赖性增加。AURAex 或 AURA2 研究期间无心律失常事件报告(见【注意事项】)。 心肌收缩力改变 AURAex 和 AURA2 研究中(N=411)，具有基线和至少 1 次随访的 LVEF 评估的患者中 2.4%(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降10%，且下降至470ms) (见【不良反应】)。 如果可能，患有先天性长 QT 间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长 QTc 间期的药物的患者应定期接受心电图(ECG)和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示 QTc 间期500ms 的患者
16、应暂时停用本品，直至 QTc 间期=481ms)，此时可恢复用药，但应按表 1 进行减量。合并出现 QTc 间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。 心肌收缩力改变 AURAex 和 AURA2 临床试验中，具有基线和至少 1 次随访的 LVEF 评估的接受奥希替尼治疗的患者中 2.4%(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降10%，且下降至90 kg，代谢产物 AZ5104 的比值范围从 11.8%至 9.6%不等，而 AZ7550 比值范围则从 12.8%至 9.9%不等。上述因体重差异而出现的暴露量的改变不具有临床意义。 肝功能损害 奥希替尼主要经过肝脏消除，因
