《参与阿片奖赏效应的脑区及其纤维投射探讨》由会员分享，可在线阅读，更多相关《参与阿片奖赏效应的脑区及其纤维投射探讨（4页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、Sep.2000 16(3) 273276 神经解剖学杂志 (Chinese Journal of Neuroanatomy)参与阿片奖赏效应的脑区及其纤维投射探讨王 玢 罗 非 韩济生(北京大学 神经科学研究所,北京100083)阿片类物质引起的奖赏效应是导致阿片成瘾的直接原因。哪些脑区参与阿片奖赏效应的形成、 它们之间存在着什么样的神经联系,阿片奖赏效应产生的始动位点何在?为了寻找上述问题的答案,人们作了大量研究,特别是伏核、 中脑被盖区、 额叶内侧皮层、 脚桥被盖核、 海马、 下丘脑、 腹侧苍白球和广义的杏仁核等更为研究者们所关注。现就有关研究现状综述如下。1. 伏核N ucleus a
2、ccumbens(NA c)伏核是成瘾性药物奖赏效应的共用结构,位于尾壳核吻侧下方,视神经管顶部。过去认为它是一个单一的结构,但最近的研究发现它可以分成壳部(shell),核部(core)及吻侧柱(rostral pole)三个相对独立的区域。其中壳部属于边缘系统,是参与多种成瘾性药物奖赏效应的部分;核部则是纹状体感觉运动系统的延伸;而吻侧柱是壳部和核部的移行部位1。伏核的不同部分有着各自不同的传入和传出联系。总的来说,除了源于中脑被盖区的多巴胺(DA)能投射(主要终止于壳部)外,伏核还接受杏仁核、 额叶内侧皮层、 海马、 颞叶皮层及大部分丘脑核团的传入投射。伏核兴奋性传入主要为源于杏仁核及海
3、马的谷氨酸能投射,抑制性传入包括GABA能、 胆碱能及脑啡肽能投射2。伏核壳部参与多种成瘾性药物奖赏效应。其传出性投射通路主要有4条,它们都源于该区的多棘神经元,经腹侧苍白球中继,以GABA为主要递质。经腹侧苍白球(V P)中继后,一部分传出纤维与中脑被盖区形成联系,从而构成伏核2苍白球2被盖反馈环路(accumbal2pallidal2tegmental feedbackloop);另一部分传出纤维终止于脚桥被盖核;第三部分传出纤维终止于背侧中部丘脑,并与额叶内侧皮层及扣带回投射到该区的纤维形成交互性联系;最后一部分传出纤维终止于下丘脑视前区及侧部,这部分传出纤维大部分不经腹侧苍白球中继,而
4、是NA c壳部向下丘脑发出的直接纤维联系2。大量的研究发现中脑被盖区2伏核2额叶皮质是成瘾性药物引起奖赏效应的最后公共通路3。比如安非他命主要通过直接抑制NA c区的DA转运子,使胞外DA浓度升高,作用于D1、D2受体产生奖赏效应,同时NA c区的AM PA受体也参与此过程4;可卡因在NA c区产生奖赏效应的机制与安非它命基本相同,但可能是一种间接作用(后述);而阿片虽然主要通过作用于其它脑区的阿片受体并通过它们向NA c区的传入性投射产生奖赏效应,但也可以作用于该区的受体及 受体产生直接奖赏效应5, 6。2. 中脑被盖区V entral tegmental area(V TA)作为NA c区
5、DA能末梢的胞体所在地,V TA区始终是一个研究的焦点。它接受来自皮层、 丘脑、 纹状体、 边缘系统及脑干结构的传入投射,这些投射的递质多种多样7。遗憾的是,迄今为止还不清楚该区的传入联系中究竟哪些成分参与药物奖赏效应。对V TA区DA能神经元的抑制性控制主要是通过DA作用于胞体上D2自身受体及该区内的GABA能中间神经元释放GABA实现的。阿片所产生的多巴胺依赖的奖赏效应主要是通过作用于V TA区的 受体完成的:正常状况下,V TA区的DA能神经元的活动受到GABA能神经元的紧张性抑制,而GABA能神经元上存在 受体,当其与 受体激动剂结合后,可抑制GABA能神经元,减少GABA的释放,取消
6、对于DA能神经元的紧张性抑制,使释放到NA c区的多巴胺量增加,作用于D1受体从而完成阿片的奖赏效应8, 9。3. 额叶内侧皮层(medial frontal cortex)除了接受V TA区通过伏核中继的传入投射外,额叶内侧皮层还接受V TA区的直接传入投射,递质为DA10。额叶内侧皮层的传出投射比较弥散。额叶内侧皮层局部给予安非它命不能造成条件性位置偏爱(Conditioned place perference, CPP)及自我给药行为11,给予可卡因则可导致上述两种效应,额叶内侧皮层内的D2受体可能参与调节可卡因的奖赏效应12。且额叶内侧皮层完全切除或损毁可取消可卡因的奖赏效应13, 1
7、4,即可卡因首先通过作用于额叶内侧皮层内的D2受体,接着通过额叶内侧皮层向NA c区的谷氨酸能投射向该区释放谷氨酸,作用于NMDA受体及AM PA受体。经过一系列受体后效应,导致NA c区DA释放量增多,激活D1、D2受体,完成奖赏效应。4. 脚桥被盖核pedunculopontine tegmental nucleus(TPP)TPP位于脑干网状结构内,紧靠小脑上脚升支,其前方为黑质,后方为臂旁核,背侧为楔形核及中脑深核,腹侧为脑桥网状核15。TPP是基底神经节运动性传出投射与伏核2苍白球系统动机性传出投射相遇的地点: TPP内的细胞包括胆碱能神经元和非胆碱能神经元;来自伏核及基底神经节的传
8、入纤维主要终止于非胆碱能神经元,其递质为GABA。TPP区向吻侧的胆碱能投射主要是到达黑质,少部分到达V TA区,也有一部分投射于丘脑及前脑边缘结构(下丘脑后部、 杏仁核)。TPP向延髓及脑桥后部发出弥散性的投射,经上述结构内部相应核团中继后可下行到脊髓; TPP区另一部分向尾侧的投射终止于小脑16。从TPP区的传入和传出联系状况可以看出该核团担负着将伏核2苍白球系统传来的动机性信息转给基底节、 脑桥、 延髓和脊髓中调节运动的结构,从而表达动机性行为的作用。一系列的实验证据表明TPP参与兴奋剂和阿片的奖赏效应17, 18。值得注意的是TPP似乎更多地参与药物奖赏行为的获得而并非对其维持: TP
9、P损毁可阻止阿片CPP及自我给药行为的建立19, 20,但不能取消已建立的CPP及自我给药行为21,也不能影响原来建立的CPP及自我给药行为消失后再建立上述行为21, 22。提示:药物通过TPP将其动机性效应转化为药物奖赏行为,这种转化一旦完成,其维持就由其它的神经结构介导。虽然目前尚不清楚TPP内究竟是哪一种神经元参与药物奖赏效应,但从吗啡奖赏效应的减弱与TPP区胆碱能神经元的损毁程度无关20这一实验现象上来看,参与药物奖赏效应的似乎是TPP内非胆碱能神经元。5. 海马hippocampus海马向NA c区的谷氨酸能投射起自海马下托,经穹隆2海马伞进入NA c区。 海马2伏核纤维主要接受NA
10、 c内部胆碱能神经元的突触前抑制性传入,同时也接受来自额叶及嗅内皮层、 杏仁核、 丘脑的抑制性调制2。向海马定位给予吗啡可造成CPP及自我给药行为,以CA 3区定位给药作用为最强23, 24。 虽然海马定位注射强啡肽A也可导致自我给药行为,但该效应可被 受体拮抗剂所取消,而给予 受体拮抗剂和 受体拮抗剂则无效25,因此海马中参与阿片奖赏效应的主要是 受体。6. 下丘脑Hypothalamus下丘脑接受NA c壳部的直接传入,和许多边缘皮层的结构(如杏仁核、 海马)也有着直接纤维联系。向下丘脑侧部及中央部定位给予吗啡可导致自我给药行为26,而对下丘脑给予阿片受体拮抗剂则可降低吗啡的奖赏效应27。
11、 说明下丘脑的阿片受体参与了药物的奖赏效应。进一步的研究发现,下丘脑侧部及视前区中部定位给予 受体激动剂可造成自我给药或CPP27, 28,而给予 受体和 受体激动剂则无效29。说明下丘脑内参与阿片奖赏效应的主要是 受体。7. 腹侧苍白球V entral pallidum(V P)如上所述,V P接受来自NA c壳部的直接传入,因此推测从NA c区传来的与奖赏有关的信息经过V P传到其他与用药行为有关的脑区。上述推测已被损毁V P可减轻海洛因和可卡因的自我给药行为30的现象所初步证实。 但由于目前尚缺乏向V P定位注射特异受体拮抗剂或激动剂的研究资料,所以还无法判明V P在药物奖赏效应中的特定
12、作用。8. 广义杏仁核extended amygdala端脑底部有一群神经元形态、 神经化学特征及神经联系相同的结构,构成了广义杏仁核。包括杏仁中央核、 伏核壳部、 终纹底核和豆状核下无名质。它们接受来自边缘皮层、 海马、 杏仁基底核、 中脑及下丘脑侧部的传入,并发出纤维投射到苍白球后中央部、V TA区中部、 下丘脑侧部及大部分脑干核团31, 32。从广义杏仁核的组成及其神经联系上不难看出它在药物奖赏效应中起着重要作用。如在NA c壳部、 杏仁核中央部或无名质基底部给予D1拮抗剂则可阻断可卡因的自我给药行为33;所有成瘾性药物都可以选择性活化NA c壳部的DA能传导通路34。同时作为一个功能性
13、的复合体,广义杏仁核在药物奖赏效应的产生、 敏感化、 强迫性觅药行为及毒瘾复发过程中的作用越来越为人们所关注35, 36。因此,对此复合体功能的进一步研究,必将为更深入的理解药物成瘾过程提供新的材料。9. 其它脑区研究资料表明,脑内其他结构如中脑导水管周围灰质26、 中缝52羟色胺系统37也参与调制阿片的奖赏效应。但由于缺乏更深一步的研究,目前还无法知道这些结构在功能上仅仅是边缘皮层2伏核2中脑被盖2脑桥系统的一个附属成分还是两个功能上相互独立的系统。总之,参与阿片奖赏效应的脑区的范围已远远超出中脑多巴胺系统。它们之间存在着错综复杂的相互联系,通过彼此间多层次的调制共同参与阿片奖赏效应的产生,
14、进而影响阿片成瘾的整个过程。因此,更深入地研究参与阿片奖赏效应产生的主要核团及其纤维联系必将为阐明阿片成瘾的机制提供有价值的材料。总结参与药物奖赏效应产生的主要核团及其联系,形成附图,供参考。472神经解剖学杂志 第16卷 第3期 2000年9月图1 参与药物奖赏效应的核团及其联系(收稿1999- 09- 27)参 考 文 献 1 Zahm DS, Brog JS, On the significance of subterritories in the“accumbens”part of the rat ventral striatum. Neuroscience,1992, 50: 751
15、767 2 Pennartz CM , Groenewegen HJ, Lopes da Sliva FG.The nu2cleus accumbens as a complex of functionally distinct neuronalensembles: an integration of behavioral, electrophysiologicaland anatom ical data.Prog Neurobiol, 1994, 42: 719761 3 Koob GF. Drug of abuse: anatomy, pharmacology and functionof
16、 reward pathways.T IPS, 1992, 13: 177184 4 W hite NM , Packard M G, Hiroi N.Place conditioning w ithdopam ine D1and D2agonists injected peripherally or into nu2cleus accumbens. Psychopharmacology, 1987, 103: 271281 5 Geoders NE, Lane JD, Sm ith JE.Self2adm inistration of me2thionine2enkephalin into the nucleus accumbens.PharmacolBiochem Behav, 1984, 20: 451457 6 O lds M E, Reinforcing effects of
