抑郁症神经基础研究

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1、抑郁症的神经生物学抑郁症的神经生物学: : 精神与躯体的关联精神与躯体的关联浙医二院浙医二院 李惠春李惠春内容抑郁症错综复杂的病情，兼有情感症状和躯体症状1慢性、持续、进展性病程1,2伴有大脑皮质的功能和结构改变2,3 神经营养因子可能是介导这些改变的关键因素4 抗抑郁药治疗可能恢复原有的生理特性5 临床痊愈是治疗的首要目标6,71APA. DSM-IV-TR; 2000:352,356. 2Maletic V (2005), Prim Psychiatry 12(suppl 10):7-9; 3Apkarian AV et al. (2004), J Neurosci 24(46):1041

2、0-10415; 4Castrn et al. (2006), Curr Opin Pharmacol 6:1-4; 5Duric V, McCarson KE (2005), Neuroscience 133(3):999-1006; 6Keller MB et al. (1992), Arch Gen Psychiatry 49(10):809-816; 7American Psychiatric Association (APA) (2000), Am J Psychiatry 157(4 suppl):1-45多重核心症状和关联症状多重核心症状和关联症状情感症状 罪恶感 自杀意念 缺乏

3、兴趣 悲伤躯体症状 缺乏精力 注意力降低 食欲改变 睡眠改变 精神运动技能改变关联症状 郁闷 强迫性穷思竭虑 易激惹 对躯体健康过度担忧 疼痛 易哭 焦虑或恐惧APA. DSM-IV-TR; 2000:352,356. 抑郁症患者的相关疼痛症状的患病率有多高抑郁症患者的相关疼痛症状的患病率有多高? ?14项有关抑郁症患者疼痛症状的专 项研究中的平均患病率数据Bair MJ, et al. Arch Intern Med. 2003;163:2433-2445.抑郁症不伴疼 痛症状 35%抑郁症伴疼痛 症状 65% 精神科与通科的科室差别对患病率没有影响 抑郁患者有一些研究同时探寻了抑郁症与下列

4、疼痛 症状: 头痛 背痛 颈痛 肢端/关节痛 胸痛 骨盆痛 腹痛 全身痛亚亚亚亚太地区疼痛症状的太地区疼痛症状的发发发发生率生率国家/地区PPS+PPS-TotalPPS+ Frequency (95% CI)全部47143890951.8% (48.5% - 55.1%)中国 (大陆)10519429935.1% (29.7% - 40.8%)中国(香港)66249073.3% (63.0% - 82.1%)韩国9110719846.0% (38.9% - 53.2%)马来西亚63359864.3% (54.0% - 73.7%)新加坡12183040.0% (22.7% - 59.4%)台

5、湾1346019469.1% (62.1% - 75.5%)虽然中国病人PPS的发生率高, 但仍低于其它亚洲国家/地区正常人群，完全没有抑郁边缘抑郁轻度抑郁中度抑郁重度抑郁难治性抑郁Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关 痊愈 急性和持续性应激源1, 2 抑郁发作的严重程度和病程1, 2 既往治疗无效史2 焦虑1 躯体症状3 人格障碍2 物质滥用4 内科疾病4 复发 既往发作的严重程度、次数和 病程5 症状控制不充分 (亚综合征症 状)5

6、共患焦虑症 和物质滥用5 躯体症状6 应激事件7 应对策略不足7可能阻碍临床痊愈的因素对复发有预测作用可能阻碍临床痊愈的因素对复发有预测作用1Parker G et al. (2000), Aust N Z J Psychiatry 34(1):56-64; 2Rush AJ et al. (2006), Neuropsychopharmacology 31(9):1841- 1853; 3Fava M (2003), J Clin Psychiatry 64(suppl 7):24-28; 4Keller MB (2005), J Clin Psychiatry 66(suppl 8):5-

7、12; 5Keller MB (1999), J Clin Psychiatry 60(suppl 17):41-48; 6Ohayon MM (2004), J Clin Psychiatry 65(suppl 12):5-9; 7Bockting CL et al. (2006), J Clin Psychiatry 67(5):747-755躯体症状是妨碍获得临床治愈的躯体症状是妨碍获得临床治愈的 主要障碍之一主要障碍之一 抑郁症的残留症状中，94%是躯体症状注：用HAM-D17第13项(躯体症状/全身症状)来评估躯体症状 Adapted from Paykel ES, et al. P

8、sychol Med. 1995; 25(6): 1171-1180抑郁症的残留症状和发作次数可能影响病程抑郁症的残留症状和发作次数可能影响病程任一抑郁发作首次前瞻性复燃前的稳定周数0.60.80.40.21.00生 存 率 分 布 函 数050100150200250300350400450500无症状康复, 1-3 次发作(N=121) 224.0无症状康复, 3次以上发作 (N=34) 79.0残留SSD 康复, 1-3 次发作 (N=57) 34.0残留 SSD 康复, 3次以上发作 (N=25) 28.0中位病稳 周数SSD=抑郁症的亚综合征症状; 生存率分布函数=在给定的时间间隔中

9、生存（病稳无复燃） 的累计病例比例.Judd LL, et al. J Affect Disord. 1998;50(2-3):97-108. 抗抑郁药治疗对躯体症状和情感症状并不等效抗抑郁药治疗对躯体症状和情感症状并不等效基线1个月3个月6个月9个月ARTISTSSRI治疗随机试验改 善治 疗 效 应 指 数情感症状躯体症状自我感觉良好非躯体性抑郁症状非疼痛性躯体症状疼痛性躯体症状抑郁症和疼痛相关的神经生物学基础抑郁症和疼痛相关的神经生物学基础“网络” 层面: 神经回路失调 功能改变 结构改变神经内分泌、自主神经 及免疫失调细胞及亚细胞层面 对下列因素的影响: 细胞内信号传递 基因转录 神经

10、营养支持遗传易患性应激损伤神经精神症状 情感 认知 行为 躯体全身表现Sheline YI, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(9):651. ; Raison CL, et al. Trends Immunol. 2006;27(1):24. ; Gatt JM, et al. J Integr Neurosci. 2007;6(1):75. ; Carlson PJ, et al. NeuroRx. 2006;3(1):22. ; Drevets WC. Curr Opin Neurobiol. 2001;11(2):240. Blackburn-Munro

11、G, Blackburn-Munro RE. J Neuroendocrinol. 2001;13(12):1009.; APA. DSM-IV-TR. 2000:352.微观到宏观的效应微观到宏观的效应抑郁症患者的抑郁症患者的DLPFC DLPFC 和和dACCdACC活性减弱活性减弱与对照者相比，静息时抑郁症患者活性增强(红色) 和减弱(蓝色)的脑区. 活性增强: LOPFC, VMPFC, 杏仁核, 丘脑, 尾状核 活性减弱: DLPFC, 岛叶, 前膝部 和 dACC, 颞上回.Fitzgerald PB, et al. Hum Brain Mapp. Epub ahead of pr

12、intMArmstrong User:DLPFC = 背外 侧前额叶皮质LOPFC = 外侧 眶前额叶皮质vMPFC = 腹内 侧前额叶皮质Sup. Temp. gyr =颞上回LOPFC=外侧眶前额叶皮质. VMPFC=腹内侧前额叶皮质. Sup.Temp.gyr.=颞上回. meta-analysis of 9 studies抑郁症患者的灰质体积少于健康对照者抑郁症患者的灰质体积少于健康对照者 3年前瞻性研究，比较38例患者和30例健康对照者 海马、杏仁核、ACC和背内侧PFC的灰质密度显著降低 阈值设定于p0.001Frodl et al.2008, Arch Gen Psychiatr

13、y, 65(10): 1156-11651 1名抑郁症患者名抑郁症患者PFCPFC中的胶质细胞改变中的胶质细胞改变1. Rajkowska G, et al. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007;6:219-233. 2. Rajkowska G, et al. Biol Psychiatry. 1999;45:1085-1098. 3. Ongr D, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:13290-13295. 4. Si X, et al. Neuropsychopharmacol. 2004;29:2088

14、-2096. 胶质细胞密度和数量的降低是抑郁症最突出的细胞病理学表征1-4PFC中的胶质细胞免疫反应性1对照者 (27 岁)抑郁症 (32 岁)Images courtesy of Bentham Science Publishers22脑源性神经营养因子(BDNF)(BDNF)的作用BDNF和另外一些神经营养因子参与细胞健康或生长及凋亡(死亡)，其作用依赖于 其活性诸如BDNF的神经营养因子对神经系统的生长和功能1以及学习能力和记忆力2可能 至关重要 BDNF在脑中的神经元和胶质细胞中均有表达3 单胺类神经元，包括5羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)以及GABA和谷 氨

15、酸神经元 单胺类可能参与调控BDNF的合成和释放神经营养因子的下调可导致抑郁1,2 、焦虑4 和疼痛5治疗抑郁症可恢复BDNF功能1,2,6,71. Castren E, et al. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:1-4. 2. Duman RS, et al. Biol Psychiatry. 2006;59:1116-1127. 4. Chen B, et al. Science. 2006;314:140-143. 5. Duric V, et al. Neuroscience. 2005;133:999-1006.3. Charney DS, et al.Science STKE. 2004;225 re5:1-10. 6. Ivy AS, et al. Pharmacol Biochem Behav. 2003;75:81-88. 7. Gervasoni N, et al. Neuropsychobiology. 2005;51:234-238.抑郁症的反复发作及自杀企图可能与抑郁症的反复发作及自杀企图可能与BDNFBDNF浓度较低有浓度较低有 关关77例抑郁症患者和95例正常对照者检测血浆BDNF浓度.Lee BH. J Affect Disord. 2007;101(1-3):239.