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1、LOGO残留溶剂的介绍和控制残留溶剂的介绍和控制Z Z内容提纲内容提纲v 残留溶剂的定义v 残留溶剂的指导原则v 残留溶剂的研究残留溶剂的定义u药物中的残留溶剂是指在原料药或者辅 料的生产中，以及在制剂制备过程中使用 的或产生的，但在工艺过程中未能完全去 除的有机溶剂。u残留溶剂属于杂质研究范畴。残留溶剂的指导原则vICH Q3C Guideline for Residual SolventsvFDA：Guidence for Industry: Q3c Impurities: Residual SolventsvEMEA: Position Paper on Specification fr
2、o Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active SubstancesvCFDA:化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原 则各国药典残留溶剂的要求vUSP RESIDUAL SOLVENTSvJP2.46 Residual Solvents Test , Guideline for Residual Solvents and Models for the Residual Solvents TestvEP5.4. RESIDUAL SOLVENTS and 2.4.24. IDENTIFICATION AND CONTROL OF RESIDUA
3、L SOLVENTSvCP P 残留溶剂测定法残留溶剂的研究残留溶剂的质量研究残留溶剂的分类残留溶剂的限度残留溶剂的测定测定方法的验证残留溶剂的计算基因毒性杂质残留溶剂的分类v 一类溶剂: Solvents to be avoided （避免使用）Known human carcinogens Strongly suspected human carcinogens Environmental hazards v 二类溶剂： Solvents to be limited（限制使用）Nongenotoxic animal carcinogens or possible causative age
4、nts of other irreversible toxicity, such asneurotoxicity or teratogenicitySolvents suspected of other significant but reversible toxicities v 三类溶剂：Solvents with low toxic potential （低毒溶剂） Solvents with low toxic potential to man; no health-based exposure limit is needed. Class 3 solvents have PDEs o
5、f 50 mg or more per day v 四类溶剂：无足够毒理学的溶剂（应斟酌使用）残留溶剂的分类案例v实例1：某精神神经药物采用四氯化碳作为一酯类 中间体的重结晶溶剂v对策：重新评价四氯化碳使用的合理性，一般不 建议采用第一类溶剂作为中间体的精制溶剂。 v实例2：某药物早期有有关合成有文献采用苯为脱 水剂，近期文献采用甲苯为脱水剂，药物早研发 者仍采用苯。v对策：重新评价苯使用的合理性，跟踪新的研究 结果，在有其他溶剂替代的情况下，需使用替代 溶剂残留溶剂的研究残留溶剂的质量研究残留溶剂的分类残留溶剂的限度残留溶剂的测定测定方法的验证残留溶剂的计算基因毒性杂质残留溶剂的限度1,1,
6、1-Trichloroethane is included in Table 1 because it is an environmental hazard. The stated limit of 1500ppm is based on a review of the safety dataNo. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27solvent Acetonitrile Chlorobenzene Chloroform Cyclohexane 1,2-Dichloroethene 1
7、,2-Dimethoxyethane N,N-Dimethylacetamide N,N-Dimethylformamide 1,4-Dioxane 2-Ethoxyethanol Ethylene glycol Formamide Hexane Methanol 2-Methoxyethanol Methylbutylketone Methylcyclohexane Methylene chloride N-methylpyrrolidone Nitromethane Pyridine Sulfolane Tetrahydrofuran Tetralin Toluene Trichloroe
8、thylene XylenePDE（mg/day） 4.1 3.6 0.6 38.8 18.7 1.0 10.9 8.8 3.8 1.6 6.2 2.2 2.9 30.0 0.5 0.5 11.8 6.0 5.3 0.5 2.0 1.6 7.2 1.0 8.9 0.8 21.7Concentration Limit ppm） 410 360 60 3880 1870 100 1090 880 380 160 620 220 290 3000 50 50 1180 600 530530 50 200 160160 720 100 890 80 2170usually 60% m-xylene,
9、14% p-xylene, 9% o-xylene with 17% ethyl benzen残留溶剂的限度Acetic acidHeptaneAcetoneIsobutyl acetateAnisoleIsopropyl acetate 1-ButanolMethyl acetate2-Butanol Butyl acetateCumene3-Methyl-1-butanol Dimethyl sulfoxidePentaneMethylethylketone Ethanol1-Pentanoltert-Butylmethyl ether Ethyl acetate1-PropanolMet
10、hylisobutylketone Ethyl ether2-PropanolFormic acid Ethyl formatePropyl acetate2-Methyl-1-propanolIt is considered that amounts of these residual solvents of 50 mg /day or less (corresponding to 5000ppm or 0.5%)残留溶剂的限度残留溶剂的限度残留溶剂的研究残留溶剂的质量研究残留溶剂的分类残留溶剂的限度残留溶剂的测定测定方法的验证残留溶剂的计算基因毒性杂质残留溶剂的测定u 本通则氣相色譜法u
11、特殊情況下其他方法（醋酸 ）u 乾燥失重-三类溶剂u 只有三類溶劑可能存在，乾燥失重0.5% u 只有二類溶劑X，Y, .可能存在，它們 在限度以内。 u 只有二類溶劑X，Y, .和三類溶劑可能 存在，其二類溶劑在限度以内，三類溶 劑小於0.5%。 毛细管柱顶空进样系统等温法v 色谱条件 如为非极性色谱系统，柱温先在30维持7min, 再以8/min的速度升至120,维持15min；如为极性色谱 系统，柱温先在60维持6min；再以8/min的速度升温 速率升至100，维持20 min；以氮气为载气，流速为 2.0ml/min；顶空瓶温度7085,顶空时间3060min；进 样口温度为200；
12、如采用FID检测器，温度为250。v 测定法 取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样不少于 2次，测定待测峰的峰面积。有机溶剂在极性色谱柱系统中程序升温法测定的保留值顺序溶剂TR (min)相对TR顺序溶剂TR(min)相对TR 1正戊烷2.3170.61125氯仿4.1581.088 2正己烷2.3970.63026甲基异丙基酮4.1581.100 3乙醚2.4320.64027苯4.3541.146 4异丙醚2.4970.65728乙酸丙酯4.7691.262 5叔丁基甲基醚2.5470.67029三氯乙烯5.1711.356 6环己烷2.6700.70230甲基异丁基酮5.5011.34
13、49 7异辛烷2.7040.65731乙酸异丁酯5.5011.4598正庚烷2.7650.67332乙腈5.6151.480 9甲基环己烷2.8350.74733仲丁醇5.7761.36410二甲氧基甲烷3.0980.71134正丙醇6.1271.62811丙酮3.1530.81635甲苯6.3951.696 12乙酸甲酯3.1530.82436乙酸丁酯6.3951.898 13甲酸乙酯3.4520.824371,2-二氯乙烷7.0131.857 14甲醇3.4820.97638二氧六环7.0131.888 15四氢呋喃3.5460.90839异丁醇7.0132.102有机溶剂在极性色谱柱系统
14、中程序升温法测定的保留值16甲基四氢呋喃3.5460.91740正丁醇8.5102.79817四氯化碳3.6020.86641硝基甲烷9.3863.10118乙酸乙酯3.6800.94942异丙基苯9.6422.31919乙酸异丙酯3.6800.97243吡啶9.9523.21520丁酮3.7971.000443-甲基-1-丁醇10.3073.79121异丙醇3.9801.05245氯苯10.6603.893221，2-二甲氧基乙烷4.0371.06446正戊醇11.2514.40423乙醇4.1581.08847甲氧基苯14.0165.53624二氯甲烷4.1581.07348四氢萘22.5
15、548.204有机溶剂在非极性色谱柱系统中程序升温法测定的保留值顺序溶剂TR (min)相对TR顺序溶剂TR(min)相对TR 1甲醇3.9860.47025乙酸异丙酯11.2511.327 2乙醇4.7410.55926苯11.2511.327 3乙腈4.8660.57427正丁醇11.3221.336 4丙酮4.9670.58628四氯化碳11.4241.348 5异丙醇5.2310.61729二氧六环11.4241.348 6乙醚5.5160.65130环己烷11.4241.348 7甲酸乙酯5.870.69231甲基四氢呋喃11.4241.3488正戊烷6.1520.72632异辛烷1
16、2.5351.479 9二氯甲烷6.3150.74533三氯乙烯12.5351.47910乙酸甲酯6.630.78234吡啶12.6061.48711硝基甲烷6.8490.80835乙酸丙酯12.911.523 12正丙醇7.430.87636正庚烷12.911.523 13叔丁基甲基醚8.0080.94537甲基环己烷13.6291.60814丁酮8.4771.00038甲基异丁基酮13.6291.608 15仲丁醇8.9871.060393-甲基-1-丁醇13.6291.608有机溶剂在极性色谱柱系统中程序升温法测定的保留值161,2-二氯乙烷9.3971.10940乙酸丁酯14.6671.73017异丙醚9.9341.17241甲基丁基酮15.3181.80718正己烷9.9341.17242甲苯15.7821.86219氯仿9.9341.17243正戊醇15.7821.86220乙酸乙酯9.9341.17244乙酸异丁酯16.7251.97321四氢呋喃10.051.1864
