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1、file:/C|/html/消化科/原发性硬化性胆管炎.html疾病名：原发性硬化性胆管炎英文名：primary sclerosing cholangitis缩写：PSC别名：Delbet病；闭塞性胆管炎；持续性硬化性胆管炎；肝外胆管硬化症；慢性硬化性胆管炎；狭窄性胆管炎；硬化性闭塞性胆管炎；硬化性狭窄性胆管炎；原发性胆道硬变；原发硬化性胆管炎；cholangitis stenosing；obliterative cholangitis；纤维化胆管炎ICD号：K83.8分类：消化科概述：原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是一种慢性肝胆疾患
2、，其特征为胆道系统弥漫性炎症和纤维化导致胆管变形，并常有多处狭窄。病情呈进行性发展，最终导致胆管阻塞、胆汁性肝硬化和肝衰竭。Hoffman于1887年首次报道该病，其后陆续有报道。以前多依据开腹手术病理检查得以确诊。虽有多种学说提出，但病因一直不明。自20世纪70年代由于ERCP和PTC的开展和广泛应用，本病的术前诊断及发现率明显提高，发病机制、临床表现、治疗及预后等方面的研究也逐渐深入。流行病学：PSC在1970年以前世界文献总共报道不足80例，随着诊断技术的进步，特别是经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)的开展，对本病的认识有了很大的提高，1980年以后报道明显增多。但亚洲地区较欧美发病率低，
3、日本19751995年20年间全国文献共192例，我国近年病例报道在逐渐增多，收集19961998年3年间的69例报道中，最多一组为20例。国外文献报道超过70%的PSC患者伴有溃疡性结肠炎，反过来，溃疡性结肠炎患者中PSC发生率为2%7.5%。但国内报道PSC与炎症性肠病共存者少。PSC发病可见于任何年龄，以40岁前后多发，男性约占60%，但各家报道不一。病因：病因迄今未明，研究发现本病患者既无胆系结石、外伤、手术史，也无胆道肿瘤存在，而与自身免疫、遗传、门静脉与胆道的慢性非特异性感染等因素有关。1.免疫因素 PSC患者同时有许多细胞免疫和体液免疫异常。细胞免疫异常可表现为：体外试验时发现P
4、SC患者胆汁中有某种蛋白能抑制白细胞的迁移，这种蛋白可能与胆管上皮细胞膜有关。提示PSC的发病与胆管抗原的细胞免疫反应有关，但这一现file:/C|/html/消化科/原发性硬化性胆管炎.html（第 112 页）2008-4-27 17:29:10CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/消化科/原发性硬化性胆管炎.html象在原发性胆汁性肝硬化(PBC)和自身免疫性慢活肝时也可见到，缺乏特异性。T细胞浸润是几种器官特异性自身免疫性疾病的特点，大多数PSC肝活检标本可见到汇管区单个核细胞浸润，其中80%是T细胞。外周循环的T细胞总数和不成比例的CD8减少导致CD4/CD8比值
5、增加。免疫组织化学研究发现汇管区周围浸润的单个核细胞T细胞数在PSC患者高于正常人，其中CD4细胞较多。在PSC的胆管上皮细胞可见HLA DR3的异常表达，提示胆管上皮细胞作为自身抗原的可能性，这些改变究竟是由PSC本身引起的，还是胆管梗阻和胆管炎症的继发结果尚未定论。B细胞的数量及百分比增加引起高-球蛋白血症，B细胞的增加与组织学病变和血清球蛋白、胆红素水平有关。体液免疫异常主要表现为：高-球蛋白血症，半数患者有IBM增高及部分患者有IgG增高。抗平滑肌抗体和抗核抗体阳性常见。这些自身抗体阳性在PSC致病机制中的作用还不清楚，但可作为免疫异常的标志，研究证实PSC患者血清和胆汁中免疫复合物增
6、多。PSC常合并其他自身免疫性疾病，尤其在欧美大宗报道中合并溃疡性结肠炎最多见。不管是否合并溃疡性结肠炎，还是单纯PSC或溃疡性结肠炎患者，80%可检出细胞核周围抗中性粒细胞胞质抗体(perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody，P-ANCA)。近来的研究发现不仅PSC、溃疡性结肠炎患者P-ANCA阳性率高，而且他们的第一代亲属也有25%30%的阳性率。因此，P-ANCA可能是免疫异常的一种遗传标志。此外，伴溃疡性结肠炎的PSC患者血清内有抗肠上皮细胞和汇管区上皮的自身抗体。从溃疡性结肠炎患者上皮细胞中分离到一种分子量为4万的蛋白质单克隆抗体，
7、其与PSC患者肝外胆管上皮有交叉反应。以上现象均支持自身免疫在PSC发病中的作用。2.遗传因素 有报道PSC患者的家族成员可多人患PSC或其他自身免疫学疾病，另外发现PSC患者血清中HLA B8阳性和HLA DR3有较高的效价，明显高于对照组。此外，发现PSC与HLA DR2和HLA DR4也有强的相关性。以上均支持PSC与遗传因素有关。3.细菌与毒素作用 非特异性的细菌感染与PSC有关。因本病常合并溃疡性结肠炎，这种肠病患者结肠黏膜的防御功能被破坏，肠壁通透性增强，加之肠道菌群失调，肠道细菌容易进入门静脉，引起门静脉菌血症。细菌还可沿胆道逆行，胆管系统受file:/C|/html/消化科/原
8、发性硬化性胆管炎.html（第 212 页）2008-4-27 17:29:10CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/消化科/原发性硬化性胆管炎.html到慢性细菌的刺激，存在着某种遗传和免疫异常的机体就会产生胆管纤维增生而发病。有报道在溃疡性结肠炎行结肠切除术时门静脉血发现有细菌生长；向试验动物门静脉内注入细菌可发生胆管周围炎，均提示PSC与胆管、门静脉的慢性细菌感染有关。除肠内细菌本身外，其代谢物及毒素亦可能成为PSC的致病物质。例如甲酰L-蛋氨酸L-亮氨酸L-酪氨酸为经肠内细菌作用后生成的肽，将其注入大鼠肠管可诱发结肠炎，该物质经肝肠循环在胆汁中出现后，胆管及其周围可
9、引起与PSC相似的组织学改变。提示细菌代谢物及毒素引起PSC的可能性。4.病毒感染 PSC患者体温和白细胞均不增高或偶有增高，主要为淋巴细胞增高，在胆管慢性炎症反应中，炎性浸润由淋巴细胞、浆细胞、嗜酸细胞组成而无中性白细胞浸润，推测可能为病毒感染引起的损害。还有一些现象如后天性免疫功能不全(AIDS)患者中有巨细胞病毒感染者，其胆管造影与PSC相似；部分PSC者IgM升高，可能与呼吸道肠道病毒(reovirus)感染有关，IgM升高可能为分子复制引起。5.胆汁酸代谢异常 有学者提出胆汁酸经肠内细菌作用代谢后，产生毒性的胆汁酸，再通过肝肠循环而损伤胆管，引起PSC的学说。如鹅去氧胆酸在肠内细菌作
10、用下经7脱水氧化生成细胞毒性强的石胆酸，引起胆管损伤。但是PSC或溃疡性结肠炎患者的胆汁及门静脉血中的胆汁酸组成及浓度与正常人相比没有差别，且石胆酸形成后即刻就可转变成无毒的硫酸盐，均不支持此学说。但是肠内胆汁酸代谢生成的异常胆汁酸及其代谢物有很多种，尚待今后进一步研究。综上所述，从目前的研究来看，无一因素能圆满解释PSC的发病，可能为综合因素共同作用的结果。发病机制：PSC病变可累及肝内外胆管，以肝外胆管和肝内较大胆管为主，病变可呈局限性或弥漫性，有时呈节段性受累。肉眼见病变的肝外胆管发硬，呈条索状或形似有血栓形成的静脉，管壁极度增厚，部分胆管可见局限性狭窄和囊性扩张并存。镜下可见管腔明显缩
11、窄甚至闭锁，管壁明显增厚，胆管黏膜看不到病变，自黏膜下到浆膜层可见大量纤维组织沉积、组织间质水肿及淋巴细胞、浆细胞浸润。PSC的肝活检特征为门静脉区在胆管周围形成洋葱样同心圆形纤维性肥厚，纤维化严重者胆管上皮消失形成纤维芯致使胆管消失。此种改变也见于原发性胆汁性肝硬化，因而PSC的肝脏病理组织变化并不特异，仅靠肝活检诊断本病困难。但是肝活检file:/C|/html/消化科/原发性硬化性胆管炎.html（第 312 页）2008-4-27 17:29:10CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/消化科/原发性硬化性胆管炎.html对PSC的病期及预后的判定有意义。PSC的肝脏
12、组织学分期现多按4期分类方法，期：胆管周围纤维化，炎症限于门静脉区；期：门静脉区及其周围的炎症和纤维化波及肝实质；期：门静脉区之间及门静脉区与中央静脉之间纤维间隔形成；期：胆汁性肝硬化。临床表现：缓慢起病，早期可无任何症状体征，为无症状期，仅以胆系酶学如AKP、-GT等升高为惟一异常发现。此期可持续几年至十几年。患者可伴发溃疡性结肠炎、克罗恩病、腹膜后纤维炎性硬化症、干燥性角膜炎、Reidel甲状腺炎等。此类患者一旦出现原因不明的AKP、-GT升高，应考虑存在PSC。症状常以逐渐出现的瘙痒起病，起初不伴有黄疸，黄疸发生多在6个月2年之后，表现为慢性间歇性或进行性阻塞性黄疸。可伴右上腹阵发性疼痛
13、、纳差、恶心呕吐等。全身表现以乏力、嗜睡、体重下降、间歇性发热较常见。体征除黄疸外，可见皮肤搔抓伤痕，在疾病后期有些患者的眼睑和伸肌面可见有黄斑瘤或黄瘤。出现色素沉着者不多，见于暴露于日光的部位，肝大最为常见，质硬、压痛不明显。常有脾大，剑突下及右上腹可有压痛，一般无腹膜刺激征，可触及肿大的胆囊，Murphy征常阴性。常见症状和体征出现率见表1。晚期病例常伴有肝硬化门静脉高压的表现；合并有胆系感染时，患者可出现寒战高热、胆绞痛及右上腹局限性腹膜炎体征。10%20%的PSC并发胆管癌，以肝外胆管癌多见，多中心者也有，不易与PSC自身的胆管狭窄鉴别，因而早期诊断者少。特别是浸润性的肝门部胆管癌鉴别
14、困难。急剧的黄疸加深、体重减轻、生化检查指标恶化、肝内胆管显著扩张或较前扩张加重为并发胆管癌的征象。CEA和CAl9-9升高可视为并发癌的标志，在行ERCP时细胞刷检有助于确诊。并发症：1.疾病后期有些患者的眼睑和伸肌面可见有黄斑瘤或黄瘤。file:/C|/html/消化科/原发性硬化性胆管炎.html（第 412 页）2008-4-27 17:29:10CDD CDD CDD CDDfile:/C|/html/消化科/原发性硬化性胆管炎.html2.常有脾大，剑突下及右上腹可有压痛。3.晚期病例常伴有肝硬化门静脉高压4.10%20%的PSC并发胆管癌，以肝外胆管癌多见，多中心者也有。实验室检
15、查：1.常规及生化检查 血象嗜酸性细胞增多，淋巴细胞可增多，有时可见异型淋巴细胞。若合并细菌感染白细胞总数及中性粒细胞明显增多，血清结合胆红素升高，AKP及-GT升高明显，可为正常的34倍。ALT、AST可轻、中度升高。疾病后期可有白蛋白降低和(或)凝血酶原时间延长。总胆固醇升高。铜代谢试验大多异常，可表现为肝铜含量增多，尿铜量增多，血清铜及铜蓝蛋白增加。部分患者血清锌、镁减低。2.免疫检查 自身抗体检查多数PSC抗结肠抗体、抗中性细胞核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体阳性，这些抗体在不伴有PSC的溃疡性结肠炎患者中阳性率也很高。相反抗线粒体抗体(AMA)、抗平滑肌抗体(SMA)和抗核抗体(ANA)
16、一般阴性。血免疫球蛋白升高，以IgM为主。HLA DRW52a阳性。其他辅助检查：1.内镜逆行胰胆管造影(ERCP) ERCP为PSC最有价值的诊断方法，不但可清晰地显示病变的部位、范围、性质，必要时还可进行内镜下治疗，如狭窄的扩张、放置内支架等。影像表现为胆管狭窄，常侵犯肝外胆管造成狭窄(图1)，肝内胆管也常受累，狭窄的范围可呈弥漫性、局限性或节段性，但狭窄段多数小于2cm。病变胆管管壁不规则，肝外胆管管腔内径可仅有23mm。肝内胆管分枝减少，纤细僵直，呈“修剪过的枯树枝”状。由于胆管壁及胆管周围炎性纤维化的限制，虽然可见肝外胆管明显狭窄，但一般无肝内胆管明显扩张。若肝内胆管呈节段性狭窄，狭窄间的胆管可有轻微扩张呈“串珠状”。亦有胆管边缘极不规则呈杂乱毛发状(shaggy appearance)者，弥漫性非节段性胆管扩张少见，胆管病变最常见于肝门部大胆管。根据病变胆管的部位可分为肝内型、肝外型及肝内外型3型，肝内外型约占70%。Majoie等将PSC肝内及肝外各自的胆管形
