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1、120指南导读中国医学前沿杂志（电子版）2011年第3卷第6期2011年美国国立综合癌症网络宫颈癌临床 诊疗指南更新解读吴小华（复旦大学附属肿瘤医院 妇瘤科，上海 200032）今年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）宫颈癌临床诊治指南英文版作了重要更新，为近4年最大变动。总体更新包括采用增添了宫颈癌放射治疗原则，采用了国际妇产科联盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2009年宫颈癌最新分期，但2010年中文版已先行采用了新的FIGO分期
2、。部分更新可概括为治疗前影像学检查选择，微小浸润癌盆腔淋巴结处理，根治性宫颈切除术适应证，腹膜后淋巴结切除术途径，盆腔脏器去除术限于中央型复发，化疗方案变更等6方面。1 宫颈癌的放疗原则任何期别的宫颈癌均可采用放疗作为根治性治疗，晚期患者（B-A期）放疗是唯一治疗选择，根治术后具有高危因素者需术后辅助放疗，作为宫颈癌最常用的治疗手段，宫颈癌的放疗原则具有重要意义，也是今年指南更新的亮点。宫颈癌的放疗原则包括5个方面内容。1.1 外放疗（external beam radiotherapy，EBRT） 基于现代影像学（CT、MRI和PET-CT）技术的治疗计划和应用适形挡块技术被视为EBRT的标
3、准。EBRT的靶区应当包括可见原发病灶（宫颈肿瘤、韧带、阴道上段）和高危淋巴引流区（盆腔、髂总淋巴结，甚至主动脉旁淋巴结区）。对于绝大部分接受EBRT宫颈癌的患者，应予含顺铂（单用顺铂，或者顺铂+氟尿嘧啶）的同步化疗。1.2 近距离放疗 对所有完整子宫的宫颈癌患者来说，近距离放疗是治疗中至关重要的组成部分，即单凭EBRT不能作为宫颈癌的根治性治疗。采用宫腔管和阴道球联合应用实施，当与EBRT联合时，近距离放疗通常于治疗后期阶段启用，其时原发肿瘤已发生充分消退，以满足近距离放疗仪器几何外形要求。对于严格选择的极早期如A2期，单用近距离放疗不加外照射，可作为一种治疗选择。对于由于肿瘤外形导致腔内近
4、距离放疗不能实施的罕见病例，最好采用组织间插植的方式。对于经选择的子宫切除术后患者，尤其是阴道黏膜手术切缘阳性者，可采用阴道球近距离放疗作为EBRT的辅助。1.3 放疗剂量确定 A点剂量是最常采用的近距离放疗传统剂量参数，目前的三维影像技术指导下的近距离放疗致力于寻求最佳的肿瘤剂量覆盖，同时潜在性地减少对邻近的膀胱、直肠和肠道脏器的剂量。然而，经验值和肿瘤控制结果，以及大部分的持续不断的临床实践，均基于A点剂量系统。所以，总剂量是指内外放疗于A点之和。NCCN指南给出的A点剂量推荐是基于传统的并已被广泛证实了的剂量分割及低剂量率近距离治疗依据之上，值得注意的是，在我国多数肿瘤中心采用高剂量率放
5、射源。在这些所提供的剂量推荐中，对于EBRT，剂量为1.82.0 Gy/d；对于近距离放疗，A点剂量设定为一个4070 cGy/h的低剂量率（low dose rate，LDR）。应用高剂量率通讯作者：吴小华 Email：121 指南导读中国医学前沿杂志（电子版）2011年第3卷第6期（high dose rate，HDR）近距离放疗的临床医生应当依据线性二次型方程来把所谓的HDR A点剂量转化成生物学等量的LDR A点剂量。当与EBRT联合时，有多种近距离治疗方案可用。然而，我国最常用的方法是HDR，采用宫腔管和阴道球，分5次插入，每次给出6 Gy的剂量至A点。最后导致总量为30 Gy、5次
6、分割的所谓的高剂量率A点剂量，这被普遍认可为等同于采用低剂量率近距离放疗时A点（代表肿瘤所受剂量）40 Gy的剂量。1.4 根治性放疗 对于子宫完整的宫颈癌患者，即未接受过手术的患者来说，针对原发肿瘤和处于转移风险中的区域淋巴系统的经典治疗方案为根治性的EBRT，剂量约为45 Gy（4050 Gy）。EBRT的靶区需依照由手术或放射影像学确定的淋巴结状态而定。原发宫颈肿瘤采用近距离放疗的加量照射，对A点行3040 Gy（LDR的等效剂量）的额外照射，A点总剂量达80 Gy（小体积宫颈肿瘤）至85 Gy或更高（大体积宫颈肿瘤）。可对肉眼可见的残余淋巴结进行评估，追加1015 Gy的高适形（缩野）
7、EBRT。采用更高剂量，尤其是EBRT时，必须要注意排除或严格限制被纳入高剂量区域中的正常组织体积。1.5 术后辅助放疗 初始子宫切除术后，如存在1个或更多的病理风险因素则提示有必要进行辅助放疗。至少要包括如下范围：34 cm的阴道残端，宫旁组织，最近的淋巴结区（例如髂外和髂内淋巴结）。对于确定为淋巴转移的区域，放射野的最大边界需要适当延伸（如前所述）。通常推荐为标准分割的4050 Gy的剂量。可对肉眼可见残余淋巴结进行评估，追加1015 Gy的高适形（缩野）EBRT。采用更高剂量，尤其是EBRT时，必须要注意排除或严格限制被纳入高剂量区域中的正常组织体积。1.6 术中放疗（intraoper
8、ative radiotherapy，IORT） IORT是一项在开放性手术过程中，针对高危瘤床或孤立的未切除残余灶给予单次、精确定位放疗的专业技术。尤其适用于在既往放疗野内发生复发病灶的患者。在IORT过程中，可以把所覆盖的正常组织（如肠或其他内脏）人工移位以避开放疗野。IORT通常通过不同型号（适合手术确定的放疗野）的限光筒引入的电子束完成，这样就进一步限制了放射野的范围和深度，以避开周围正常组织结构。2 影像学在宫颈癌评估应用今年NCCN指南要求，在初治病例的评估检查中，影像学检查应包括胸片、CT或MRI扫描或PET-CT（B1期者可选），同样的更新也应用于单纯子宫切除术后偶然发现浸润性
9、宫颈癌的重新评估检查。在宫颈癌患者随访中特别提及PET-CT可能有助于检测出潜在治愈性、孤立性或持续性宫颈癌。还在宫颈癌治疗原则指出了影像学的作用，MRI是确定晚期肿瘤患者软组织和宫旁累及范围的最佳影像检查方式。对于未行手术分期的患者，PET-CT扫描有助于明确照射的淋巴结范围。3 微小浸润癌盆腔淋巴结的处理宫颈微小浸润癌包括A1-A2期，Ostor（1995年）和Elliott（2000年）分析3719例A1期盆腔淋巴结转移率为0.3%，因此A1期患者可以不作盆腔淋巴结处理。对于A2期盆腔淋巴结转移率，Hacker（2005）和Takeshima（1999）等的研究显示为6.1%，但近年来研
10、究成果表明，上述A2期患者定义不准确，只考虑了浸润深度3 mm和5 mm，而未注意浸润宽度7 mm，因此Rogers（2010年）对上述文献分析后认为，上述A2患者部分实为B1期，A2期患者的盆腔淋巴结转移率仅为0.5%（1/205）。因此，A期且有脉管间隙累积（lymph vascular space invasion，LVSI）患者行改良根治性子宫切除和盆腔淋巴结切除术，NCCN指南近年对此作了修改，盆腔淋巴结切除术存在较多争议，故2B类证据推荐。同样的，如选择A2患者根治性放疗时，近距离放疗盆腔放疗，亦即盆腔放疗可以不做。4 根治性宫颈切除术适应证增加了根治性宫颈切除术（radicalt
11、rachelec tomy，RT）适应证，即增加了A1期伴有LVSI者可行RT。基于根治性宫颈切除术安全性经验，删除了患者行RT以“保留生育功能”目的，故行根治性宫颈切除术不一定是为了生育，也可以是为了122指南导读中国医学前沿杂志（电子版）2011年第3卷第6期保留患者的自我形象、女性特征等。B1期患者RT适应证近年更新为肿瘤直径2 cm的B1期患者，宫颈原发肿瘤大小作为选择RT患者的最直观指标近4年一直在变动，2008年为2 cm，2009年为4 cm，2010年4 cm，2011年又改为2 cm，究其变动的原因在于RT手术肿瘤复发安全性考虑。目前主要有两种RT手术方法，经腹根治性宫颈切除
12、术（abdominal radical trachelectomy，ART）和经阴道根治性宫颈切除术（vaginal radical trachelectomy，VRT），ART与经腹根治性子宫切除类似，VRT是在腔镜下行盆腔淋巴结切除，阴式行宫颈切除术。我们收集了迄今10例或以上病例报道而且有肿瘤和妊娠结果的RT文献，总计病例680例，其中包括VRT 462例和ART 218例，结果显示在VRT中，当肿瘤大小2 cm时复发率为20.8%（11/53），当2 cm时复发率为2.9%（12/409）；而在ART患者中，当肿瘤大小2 cm时复发率为12.7%（6/47），当2 cm时复发率为1.2
13、%（7/171），由此可见，原发肿瘤大小是RT复发的危险因素，尤其采用VRT术式、肿瘤大小2 cm时复发率更大。Einstein（2009）曾比较了B1期患者采用不同的手术方法的标本，发现宫旁组织长度，ART为4.0 cm而VRT为1.5 cm（P0.000 1）；VRT宫旁淋巴结检出率为0%，而ART为57%（P=0.000 2）。因此，ART作者认为4 cm可作为RT的选择标准，而VRT作者认为将2 cm作为RT选择标准更安全。目前趋势是85%患者采用VRT，故NCCN将宫颈癌肿瘤大小确定为2 cm，以确保安全。5 确定腹主动脉旁淋巴结状态分期手术路径部分巨块型B2期，A2期和B、A、B、
14、A期患者，初始治疗为根治性放疗，但腹主动脉旁淋巴结状态决定了延伸野的设定，分期手术是目前最准确诊断腹主动脉旁淋巴结转移的方法。经腹腔的腹主动脉旁淋巴结切除术会造成放疗后并发症，如肠梗阻等，故今年NCCN指南建议采用腹膜外途径手术切除腹主动脉旁淋巴结。6 盆腔除脏术的适应证既往盆腔除脏术可以用于宫颈癌放疗后盆腔复发，包括中央型和非中央型复发，但今年NCCN指南规定了除脏术仅用于中央型复发。7 复发性和转移性宫颈癌化疗及其他基于GOG169、GOG179以及GOG204研究的结果，一线联合和单药方案同前，但推荐证据略有改变，即顺铂/紫杉醇，卡铂/紫杉醇，顺铂/托泊替康，均为2A或以上证据，顺铂/吉
15、西他滨（2B类）1-7。二线治疗药物中，删除了表柔比星和多柔比星脂质体。此外在宫颈癌患者随访中，增添了针对症状对患者进行宣教内容，并对一些文字表达作了更新，使其表达更准确。参考文献1 Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, et al. Phase trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage B, recurrent, or persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group StudyJ. J Clin Oncol,
16、2009, 27(28):4649-4655.2 Moore DH, Blessing JA, McQuellon RP, et al. Phase study of cisplatin with or without paclitaxel in stage B, recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group studyJ. J Clin Oncol, 2004, 22(15):3113-3119.3 Moore KN, Herzog TJ, Lewin S, et al. A comparison of cisplatin/paclitaxel and carboplatin/paclitaxel in stage B, rec
