《呕宁方防治蒽环类化疗药物急性心脏毒性反应临床研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《呕宁方防治蒽环类化疗药物急性心脏毒性反应临床研究（31页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、摘要目的：观察呕宁方预防葸环类化疗药物急性心脏毒性的疗效。方法：选取使用葸环类药物的恶性肿瘤患者4 5 例，随机分为试验组2 3 例和空白对照组2 2 例。试验组于化疗前3天开始服用呕宁方，连用1 4 天；空白对照组不服用呕宁方，其余同试验组。观察两组患者急性心脏毒性反应、心电图、心血管临床症状、C T n I 、C K M B 、超声心动图、气虚证候。结果：试验组急性心脏毒性反应发生率低于对照组( P O 0 5 ) ，而对照组试验后C T n I 、C K M B 显著升高( P o 0 5 ) ，而对照组试验后显著降低( P 0 0 5 ) ，b u ti ti n c r e a s
2、e di nt h ec o n t r o lg r o u p ( P O 0 5 ) A f t e rt h et r e a t m e n t ,s y m p t o m so fQ 1d e f i c i e n c yi nt h ec o n t r o lg r o u pa g g r a v a t e d ( P O 0 5 ) C o n c l u s i o n ：O uN i n gF a n gc a l lp r e v e n tp a t i e n t sf r o ma n t h r a c y c l i n e - i n d u c e
3、 da c u t ec a r d i o t o x i t y ( 爹O uN i n gF a n gc a np r e v e n ts y m p t o m so fQ Id e f i c i e n c yf r o ma g g r a v a t i n g K e yw o r d s ：O uN i n gF a n g ，p r e c a u t i o n ，a n t h r a c y c l i n e ，c a r d i o t o x i t y1 1 1原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。
4、除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者( 需亲笔) 签名：断加甲年够月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在一年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密囱。 ( 请在
5、以上方框内打“ )学位论文作者( 需亲笔) 签名：径浑导师( 需亲笔) 签名沈渺岛南京中医药大学硕士学位论文己I吉JI口化疗药物可对人体多个器官和正常组织产生毒副反应，最常影响骨髓、胃肠道、头发、生殖腺等由快速分裂细胞组成的组织。心脏由有限再生细胞组成，一旦损伤，较难恢复。化疗药物既可产生暂时性心脏毒性，也可引起持久性各种心脏并发症，严重的常导致病人死亡，临床中应引起重视。多种抗肿瘤药物都可产生心脏毒性，主要导致心肌缺血、低血压、高血压和心律失常等。具有心脏毒性的抗肿瘤药物主要有蒽环类( 阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、阿克拉霉素、米托葸醌等) ，紫杉类( 紫杉醇、多希紫杉醇等) ，分子靶向类(
6、 赫赛汀、美罗华、恩度、特罗凯等) 。其中对葸环类研究最多。葸环类化疗药物是常用的高效广谱抗肿瘤药物，广泛应用于临床多种实体瘤的化疗，如胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤等，具有抗瘤谱广、临床疗效高等显著特点，是多种化疗方案的核心药物。葸环类具有一般化疗药物共有的毒副反应如胃肠道反应、骨髓抑制、脱发等，随着粒细胞集落刺激因子及粒巨系集落刺激因子的应用，骨髓抑制的治疗已不是难题，但心脏毒性发生率较高，尤其是剂量累积毒性，严重限制了在临床上广泛和长期使用。查阅相关文献资料，目前以阿霉素( A D R ) 为代表，研究的最多，心脏毒性反应也最大，发生率可达2 2 0 【。其临床表现大体分为急
7、性亚急性毒性反应、早发慢性进展性毒性反应和迟发慢性进展性毒性反应三种。急性亚急性毒性反应发生率较高，可高达3 0 ，多表现为心电图变化，如S T 变化、心律失常等，个别可表现为心包积液，急性左心功能不全等，预后型2 1 。慢性进展性心脏毒性反应，多与总累积量有关，总- 量 5 5 0 m g m 2 时，慢性心功能不全发生率显著增加。葸环类化疗药物心脏毒性机制目前尚不十分明确，多认为与氧自由基形成有关，细胞膜及线粒体受损，造成心肌损伤。基于氧自由基形成学说被多数学者所认可，临床上多采用自由基清除剂来保护心脏，如右亚丙胺( I C R F ) 、特拉唑沙( D e x r a z o x a n
8、 e ) 、安磷汀( A m i f o s t i n e ) ，维生素C ，维生素E 、辅酶Q 1 0 等及一些心肌营养药物、极化液等，然而采用自由基清除剂来预防心脏毒性却没有取得临床上的成功，甚至有研究显示应用右亚丙胺会降低阿霉素药效。中医药在防治葸环类化疗药物心脏毒性方面已初步显露出优势的一面。中医药作用靶点多、范围广，许多药物不仅能充当自由基清除剂，整体观念与辨证施治更是其优势所在，且在改善临床症状、提高生活质量方面疗效尤为突出。导师在多年临床经验的基础上创制了呕宁方，用于防治恶性肿瘤化疗所致呕吐反应，效果显著，尚能减轻化疗药物的其它毒副反应，如减轻对骨髓造血功能的抑制，保护和调节化
9、疗病人细胞免疫及体液免疫功能，保护和促进化疗病人肾上腺皮质功能等，对病人顺利完成化疗有很好的辅助作用，曾获市科技进步奖。根据“异病同治“ 原理，有是证用是药，证同治法亦同，我们尝试将该方应引言用于防治化疗所致心脏毒性反应。呕宁方以人参、生甘草、代赭石、姜半夏、茯苓等组成，现代药理证实，方中人参具有清除自由基作用，能显著降低心肌耗氧指数，半夏、甘草等都有抗心律失常作用。为验证呕宁方亦具有较好的防治葸环类化疗药物急性心脏毒性的临床疗效，我们展开了以下研究。2南京中医药大学硕士学位论文第一章理论研究1 蒽环类化疗药物心脏毒性的临床表现目前将葸环类药物心脏毒性反应分为三种不同亚型【2 3 l 。1 1
10、 急性( 亚急性) 心脏毒性反应常发生于用药期间及用药后不久，主要表现为心电图的改变，如Q R S 波低电压、T 波改变、s T 段下降、Q T 延长、房室及束支传导阻滞，心律失常等。一过性心律失常以窦性心动过速最为常见，亦有各种室上性、交界性、室性心律失常的报道。急性心脏毒性反应短暂，可逆，停药后可恢复正常，但发生率高，约1 3 患者应用阿霉素后可出现。个别表现为心包心肌炎、心包积液、急性左心功能不全，一旦出现心功能不全预后差，目前已有死亡报道，但极其少见。极少数患者因严重心律失常而猝死，多由于同时伴有电解质紊乱。1 2 早发慢性进展性心脏毒性反应可发生在阿霉素治疗后数周或数年之内，通常在1
11、 年内。以充血性心力衰竭和( 或) 心肌病为特征，多为不可逆改变，临床表现多隐匿，实验室检查可见心脏增大，心电图S T - T改变，左室射血分数( L V E F ) 降低等，可迅速进展为双室心衰。1 3 迟发慢性进展性心脏毒性反应常发生在治疗后数年，本反应主要是左心室功能受损，最后导致心力衰竭，表现为心动过速、气急、肝肿大、肺水肿等。迟发慢性心脏毒性反应与总累积量有关，y o nH o f f 等闱研究表明，当阿霉素累积剂量为7 0 0 m g m 2 时，诱发心脏毒性的概率为18 ，累积剂量为5 5 0 m g m 2 和 3 6 0 m g m z 时，在老年人中出现心电图的改变与左室射
12、血分数下降。3 2 年龄年龄是重要的危险因素。当阿霉素累积量达4 0 0 m g m 2 时，老年患者( 6 5 岁) 充血性心力衰竭事件发生率较年轻患者高。儿童应用葸环类化疗药物心脏毒性发生危险增加。一项研究显示，患有急性淋巴细胞性白血病而接受阿霉素联合化疗的儿章5 7 出现左室功能异常，阿霉素累积剂量是最显著的危险因素【2 0 1 。第一章理论研究3 3 性别女性患者较男性患者更易发生阿霉素心脏毒性反应。可能因为女性单位体表面积脂肪含量较男性高，阿霉素清除率低，造成阿霉素在非脂肪组织累积增加。3 4 注射速度接受快速注射阿霉素的患者出现射血分数降低，Q R S 低电压发生率较高，缓慢静脉滴
13、注能减轻阿霉素心脏毒性。3 5 纵隔放疗史纵隔放疗结合阿霉素治疗能增加阿霉素心脏毒性的发生率。3 6 饮食P a n j r a t h 等【2 1 1 报道，喂食铁负荷食谱的大鼠应用蒽环类药物后可导致心脏毒性增加，机体的铁储备及其在组织中的生物利用度可能是人类葸环类药物心脏毒性易感性的独立预测指标。3 7 遗传因素蒽环类药物引起心脏毒性存在个体差异，不同遗传背景的患者对药物分布、代谢不同，敏感性不同。3 8 联合化疗临床报道有2 9 种抗肿瘤药物具有明确的心脏毒性，葸环类药物与一些化疗药物同用可增加心脏毒性。徐扬【2 2 】等观察到单独使用赫赛汀对大鼠心肌无明显影响，但赫赛汀联合阿霉素较单用
14、阿霉素大鼠心脏超微结构损害更严重。3 9 既往病史既往有高血压、冠心病、心肌病、瓣膜病及肝脏疾患的患者接受葸环类药物治疗更易发生心脏毒性。4 心脏毒性的监测对接受葸环类化疗药物的患者应进行心脏毒性的监测，包括用药前详细的检查，排除禁忌症，治疗过程中及时发现心脏毒性以便决定是否终止治疗，以及化疗结束后随访，尽早发现心肌损害，在进展为不可逆心功能受损前及时采取措施干预。监测手段可采用以下几种：4 1 心内膜活检心内膜活检是特异性、敏感性最高的监测手段，可以确定心肌病存在与否以及程度，是诊断心肌病的金标准。在其它检查结果还是阴性的时候，就能直观地显示心肌细胞减少、肌纤维断裂、空泡增多等心肌损害征象。
15、但心肌病改变多呈散在分布及以左室为主，而活检多取自右室，可能低估心肌病严重程度甚至出现假阴性。加上心内膜活检属于创伤性检查，反复活检增加病人痛苦，因此并不作为早期监测心脏毒性的常规手段。4 2 心电图心电图是临床最常用的监测手段。多表现为S T 段变化，T 波变化，Q R S 低电压，常。但心电图在慢性心脏毒性监测中意义不大，6急性( 亚急性) 心脏毒性心电图常有改变，房室、束支传导阻滞，各种一过性心律失不能反映心功能变化。南京中医药大学硕上学位论文4 3 超声心动图超声心动图因其准确、无创、方便而被广泛应用于临床，以评价心脏结构与功能。左室射血分数是最为常用的监测蒽环类药物心脏毒性的方法，但
16、有报道该指标在预测阿霉素引起的充血性心力衰竭并不敏感。E A 比值( 左室舒展早期与晚期充盈速度比值) 是预测心脏毒性的早期危险因素，在充血性心力衰竭以前，左室舒张功能已有不同程度的减退。在葸环类药物引起心脏整体功能变化之前，局部功能已经受损。组织多普勒超声心动图是一种新型多普勒技术，可用来观察高振幅、低频率的室壁运动而滤过低振幅、高频率的血流信号，在监测葸环类药物心脏毒性中较一般的灰阶超声心动图早期、敏感，为评价心脏功能提供一个敏感、可靠的新手段。心肌背向散射技术通过监测心肌内微小散射梯度( 包括心肌细胞、微血管、红细胞和胶原纤维等) 的变化，能准确反应心肌组织病理变化，较常规超声心动图敏感，能早期监测蒽环类药物心脏毒性。4 4 放射性, b a n 管核素造影应用核素心血管造影检查评价应用葸环类药物患者的左室射血分数是个合适，高性价比的方法。在监测早期心脏毒性中，动态核素心血管造影测得左室射血分数变化较静态测得数值相对敏感。但由于放射性损伤、重复性较差，临床应
