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1、第二章 化学结构与药理活性Chemical Structure and Pharmacologic Activity概 述药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程,要想 跨越这个过程建立药物化学结构和药理活性的直接 联系是非常困难的. 药物从给药到产生药效可分为三个阶段：药剂相: 主要涉及到药物的释放. 药物动力相:主要涉及到药物的吸收、分布、输运和消除.药效相 : 主要涉及到药物-受体在靶组织的相互作用.过程分类药剂相药动相药效相 发生的过程药物的释放吸收分布代谢和排泄药物-受体的相互作用研究目的优化处方和给药途径优化生物利用度优化所需的生物效应药物以其化学结构为基础，由此表现一定的理化性质
2、，从而决定药物的药动学 行为；药物转运至作用部位，药物作为配体以其药效团与受体大分子发生相互 作用，产生药效。因此，药物化学的研究范畴与药动相及药效相密切相关。第一节 化学结构与理化性质 一、药物的分配系数 是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准， 即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与 在水相中物质浓度Cw之比。 常用其对数lgP表示 巴比妥类最适lgP在2左右Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度Cw表示药物在水相的浓度 p是药物对生物相和水相亲合力的度量.分配系数 大,药物的脂溶性高,容易进入通过组织和器官的膜 进入到作用部位,分配系数小,水溶性高,容易被输 运.药物的分配系数取决
3、于它们的化学结构. 由于药物的化学结构可看成各取代基按一定的方式的组合0,表示取代基具有疏水性， 0 ，表示取代基具有亲水性值具有加和性，化合物分子的 分配系数等于各母体的分配系数 与各取代基值之和。（表2-2）以布洛芬ibuprofen为例1苯+6甲基+1羧基+2分支 =2.13+3.0+（-1.26）+（-0.40） =3.47二、药物的解离度1.酸碱性 官能团一个分子可能有多个官能团，因而具 有酸和碱的双重性质。Pka表达了有机官能团的相对 酸碱强度，而且还用于计算某给定pH时，药物的分子 与离子个数之比。2相对酸性强度 PKa 强酸和强碱能在水中完全的给予 或接受一个质子，并生成相对应
4、的共轭酸和共轭碱。 但是，中等的或弱的酸和碱不能全部给予或接受质子 ，它们的分子和离子达到某种平衡。 以PKa 表示。3 药物的解离度 很多药物是弱有机酸和弱有机碱,这些药物在 体液中可以以非解离形式脂溶性的和解离 形式存在水溶性的.由于消化道上皮细胞具 有脂质膜的功能,只允许脂溶性的有机酸或有 机碱通过,所以有机酸和有机碱类药物的吸收 并不取决于它们的总浓度,而与它们的解离度 有关.酸性药物的解离 HA+H2OA+H3O 解离常数Ka，为对其进行推导得，所以，对酸性药物而言，环境pH越小（酸性越强），则未 解离药物HA浓度越高同理，对于碱性药物所以，对碱性药物而言，环境pH越大（碱性越强），
5、则未 解离药物B浓度越高 药物的解离常数可以决定药物在胃和肠道 中的吸收。 弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈 分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨 酸类）。 弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨 苯砜、地西泮和麻黄碱） 碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃 中也易吸收。 强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐 类和磺酸类药物消化道吸收差。三 药物的水溶性 1 氢键 羟基和亚胺基团；可生成的氢键越多，分子的水溶 性越大。 2 解离 离子-偶极键 3水溶性的预测（1）经验法 有机功能基的碳增溶势（2）分配系数分析法分配系数也能预测药物的水溶性。药典关于水溶度的 定义，溶解度大于3.3%为溶解，相
6、当于lgP指0.5。因此 以0.5为基准，小于0.5的为水溶性，大于0.5的为水不溶 性的。关于溶解度的预测不应仅看作数学计算，它有助于从中对分子溶解行 为的理解，也有助于理解药物分子在动力相和药效相的行为。在动力 相，药物分子的疏水性及电离状态影响它通过膜和吸收等方面能力， 影响它的血浆蛋白结合；在药效相，影响它与受体的相互作用。第二节 药物动力相的构效关系一、药物的转运除从静脉注射外,其他的给药途径都有吸收多少 的问题.此外,药物随血液循环流经各组织器官时, 会在血液和各组织器官间达到一个动态分布平衡; 药物随血液流经肾胆时,会有部分药物随胆汁和尿 排出,当然还有一部分药物也可能经肾小管和
7、肝肠 循环重新进入血液循环.经过这样的转运过程,最 终只有一部分药物到达作用部位,与靶组织的受体 相互作用产生药效.因此了解药物在体内的转运过 程对于认识药物的构效关系,进而从各种途径优化 药物的生物利用度,满足治疗对药物的各种要求有 很大的意义. 药物血液药物 游离型 结合型组织作用 部位肌肉或皮下注射静脉注射口服肝消化道代谢排泄重吸收分布 蛋白结合吸收 肠胃道、皮下、 肌肉等部位尿、胆汁 、肺等部 位肾小管、 肝肠循环药物在体内的转运过程二、影响药物到达作用部位的因素 主要受两大因素的制约. 一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结 构所决定的理化性质,如溶解度、分配系数、电离 度、分
8、子间力、氧化还原电位、电子等排、官能 团之间的距离和立体化学. 二是药物在其中运行的生物学因素,包括药物分子 与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互 作用,这种相互作用决定了药物的吸收,分布和消 除特征,决定了药物的生物利用度.（一）药物吸收1.亲脂性的影响 2解离度的影响（二）药物向生物作用部位的分布 药物进入血液后,必然要找到一条道路到达生物作用部位.身体是由各种各样的组织组成,药物与各种组织的亲合力不同,因此药物的组织分布对其生物活性必然产生巨大影响.药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药物的理化性质, 如药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离常数, 药物在血浆和脂肪之
9、间的分布取决于药物的脂水分配系数.这种分布影响药物作用的强度和持续时间,如果药物作用部位与药物的亲合力很强,则很低的血药水平就能满足治疗, 相反,如果药物分布的部分离作用部位很远,则作用部位的血药水平就难以达到所需的治疗浓度.（三）药物的蛋白结合 药物蛋白结合分为可逆和不可逆。在不可逆反应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药物与蛋白的结合时可逆过程，药物以氢键，范德华力，疏水键和离子键与蛋白结合。 影响药物作用的强度。（药理作用强弱取决于游离药物浓度） 影响药物作用的持续时间。（四） 药物从体内的消除 1、药物的肾排泄肾小球过滤：游离药物肾小管重新吸收：亲脂性药物肾小管的分泌：极性大的和离子
10、型药物 2.药物的胆汁排泄主要为消除一些有机阴离子和阳离子 3.药物的肺排泄挥发性和气态的药物 4.生物转化三、构效关系 就药物分子因素而言,其化学结构决定理化性质,从而决定其药物动力学行为,对药物的吸收,分布和代谢等产生影响,所以药物的化学结构可能与药物动力学的某些环节存在构效关系。 第三节 药效相的构效关系 药物按作用方式可分为两大类:结构非特异性药和结构特异性药,前者产生药效并不是由于药物与特定受体的相互作用,如全身吸入性麻醉药,而后者则相反,是与特定受体发生相互作用产生药效。 结构特异性药物的生物活性是化学结构的特异性 ，药物分子通过与特异性受体相互作用形成复合 物，产生药理活性。化学
11、结构的微小变化，可能 导致生物活性的强烈改变。临床上使用的大多数 药物属此类。 结构非特异性药物的生物活性，主要取决于药物 分子的理化性质，对化学结构无特异性要求。属 于此类的药物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药 。 一、药物-受体的相互作用药物分子必须要满足两个条件: 1.到达体内受体。 2.与受体发生特定的相互作用。亲和力和内在活性 1.药物-受体的亲和力R+Dk1k2k3EK= k1/k2R为受体，D为药物，RD为药物-受体复合物 k1为复合物缔合速度常数 K2为复合物解离速度常数 K3为内在活性常数 K为药物-受体的亲和力 G=-RTlnKRD受体为体内的一些生物大分子，包括蛋白质、 酶
12、、核酸等。如果药物分子中的电荷分布正好和 其特定受体相适应，药物与受体通过形成离子键 、偶极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子 间引力相互吸引，形成复合物。 衡量二者相互作用强弱的指标。 就化学本质而言，可以 用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲合力的强弱。 主要的相互作用类型包括偶极键,氢键和疏水作用。 偶极作用包括偶极-偶极作用和离子-偶极作用；氢键也是一种偶极作用，由于有方向性，氢键在受体和配体相互识 别上有特别重要的作用，疏水作用是指药物和受体的非极 性基团相互靠拢，排开各自界面上的极性液体，发生缔合 使总界面变小，释放能量，这种作用就是疏水作用。2.药物的内在活性 激动剂 k1k
13、2 k3较大 无活性物 k1k2 拮抗剂 k1k2 k30 部分激动剂 k1k2 k3较小3.影响药效强弱的因素分析 药物-受体的相互作用方式有两种,一种是构象诱导,药物使 受体的三级结构发生构象变化,激发细胞级连效应,如果药 物和受体发生完全结合,则可以产生这种结构改变;另一种 刺激受体的方式是构象选择,在这种情况下,受体可以以两 种可互变的形式互存,并达到平衡,其中只有一种受体形式 能引起生理刺激并产生药效。药效强弱与亲和力并不成正 比，必须要考虑药物分子内在活性。 药效强弱除了与内在活性有关外，还与受体数量有关，这 对内在活性较低的激动剂的影响更显著。药物作用的靶和机理 膜和受体神经递质
14、、激素和自体有效物质的受体肽能受体离子通道和膜免疫系统的淋巴因子和细胞因子 酶和其他分子耙酶代谢过程细胞壁核酸 1.H2受体和H2受体拮抗剂这类药物由三部分组成：碱性芳杂环，易曲绕四原子链， 平面的极性基团（1）碱性基团或碱性芳杂环取代。（2） 平面的极性基团。（3）上述组成部分是通过易曲绕旋转 的柔性原子链连接链的长度与拮抗性有关。 2.作用于离子通道和膜的药物普鲁卡因利多卡因作用于神经细胞膜的Na+通道，减少 Na+离子的内流，阻断神经传导作用于心肌细胞膜，减缓膜静息电位 的去极化3.黄嘌呤氧化酶及其抑制：别嘌呤醇4.作用于细胞壁的药物：肽聚糖二、化学结构与药理活性 （一）药效团 在药物-
15、受体相互作用生成复合物的过程中,第一步就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质,这种特征化的三维结构要素的组合就被成为药效团。 药效团是药物分子中的部分结构，他们具有特定的理化性质和空间结构，与受体活性位点直接作用并赋予药物预期的生物活性。 药效团有两种类型,一类是具有相同药理作用的类似物,它 们具有某种基本结构,另一类是一组化学结构完全不同的 分子,但它们可以与同一受体以相同的机理键合,产生相同的药理作用。 药效团学说告诉我们,受体所选择的不是配体分子的化学 结构本身,它选择的是与受体相互作用相关的配体的理化 性质,既分子上官能团的静电,疏水和大小等性质以及官能
16、团在三度空间的位置和方向,这些性质对受体键合至关重 要.也就是说这种相互作用是理化性质的亚分子排列,这给 药物设计提供了很大的想象空间.（二）立体因素对药理活性的影响 许多药物可看作是生命体系中外来的化合物,既生物异源 物质.它们的立体因素对活性的影响主要表现在药物动力 相和药效相两个方面,前者主要是选择性生物转化和选择 性排泄,.药物的立体因素对药效相有较大的影响,这些立体 因素主要包括光学异构,几何异构和构象异构.1.光学异构对药理活性的影响 具有等同的药理活性和强度（异丙嗪、丙胺卡因） 一个有活性，一个没有活性（L-左旋多巴） 产生相反活性（依托唑啉） 产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳 ）影响分四类官能团间的距离对药效的影响 反式己烯雌酚两个羟基
