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1、 国家食品药品监督局药品审评中心原副主任、研究员 孔英梅 化学药品药学研究的技术要求 及常见问题分析 1、未在国内外上市销售的药品。2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的制剂。3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品。4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素）,但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。注册分类：幻灯片1注册分类及申报资料项目要求 资料分类资料 项目注册分类及资料项目 123456综述资料+ + + + + + 药 学 研 究 资 料7+ 8+*5+*5*5 9+-+ 1
2、0+ 119+ 12+ 15+药理毒理 研究资料16-27临床研究 资 料2832+幻灯片1.1*5的要求国产原料药：1、原料药生产企业的营业执照；2、药品生产许可证；3、药品生产质量管理规范认证证书；4、销售发票；5、检验报告书；6、药品标准等。 进口原料药：1、进口药品注册证或者医药产品注册证；2、口岸药品检验所检验报告书；3、药品标准等。幻灯片1.2No.8 原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料;No.9 确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料；No.10 质量研究工作的试验资料及文献资料；No.14 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。幻灯片2No.
3、8 原料药生产工艺1、工艺路线有依据；2、操作步骤要具体；3、注意对中试工艺的研究。幻灯片3工艺路线有依据1、创制的：说明设计的依据和原理； 2、仿制的：提供几种不同的文献路线；分析比较各路线的优缺点；说明不采用路线的原因；详述采用路线的理由。注意：有无改进，如有改进，详述如何改进， 改进依据。幻灯片3.1操作步骤要具体1、合成流程图；2、每步操作的文字说明（参数范围、收率）；3、详述末步反应及原料药的分离纯化过程；4、提供实际操作的一个实例。幻灯片3.2每一步操作的文字说明1、反应所用典型设备； 2、反应物（起始原料、中间体）； 3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量； 4、反应条件：如：
4、反应温度、时间、压力、PH等； 5、各步反应终点的控制措施； 6、混合及分离过程； 7、起始原料及中间体可能纯化过程； 8、收率范围（粗品/纯品，纯品重量和百分比）幻灯片3.2.1No.8 制剂的处方和工艺1、完整的处方及依据； 临床需要 原料药理化特性 2、详细的处方筛选过程 3、工艺流程图 4、辅料的来源及质量标准 5、合理详细制备工艺，尤其是中试生产规模工艺。幻灯片4制剂处方依据1、临床需要 急症用药:硝酸甘油口含片 长期用药:糖尿病患者服用控释片 老年用药 儿童用药 2、原料药本身的理化特点，稳定性情况。 幻灯片4.1详细的处方筛选1、主药与辅料的相互作用研究； 2、包装材料对主药和辅
5、料的影响； 3、筛选方法的建立 优选法 拉丁方设计法 平行比较法 4、选择辅料的作用，选定辅料的依据，数量确定。（不同辅料） （同种作用的辅料） 5、评价指标，考察项目，据剂型特点而确定。 基本性能评价 稳定性评价(影响因素试验)幻灯片4.2制剂辅料的要求（药监注函568号文）1、国家标准（中国药典、部颁） 2、进口辅料附进口许可证、质量标准及口岸检验报告 3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准 4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载，国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准和检验结果。 5、食品添加剂：提供依据，质量标准。 6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。幻灯片4
6、.2.1制剂中试生产规模1、基于小试制剂处方和制备工艺（仪器设备和操作流程） 2、放大试验，尽量与大生产接近，至少以10000为计。 3、连续三批以上产品按全检质量评定。 4、自检和省级药检所复核后可用于临床研究。 幻灯片4.3在No.8 原料药申报资料中存在的问题1、缺少中间体的质控方法及指标，亦无文献参考数据，尤其是分子结构中，有多个手性碳的立体异构体。2、关键（外购）中间体无可靠质量标准。3、无反应终点控制的方法。4、三废处理简单。（实例分析存在的问题）。幻灯片5在No.8 制剂申报资料中存在问题1、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。2、设计处方中未掌握主药和辅料的理化性质。3、缺少
7、所研制剂型特点评价。4、制剂工艺不合理。5、缺少中试放大试验考察。（实例分析存在问题）幻灯片6No.9 确证化学结构或组份1、测试样品的要求：纯度99%（按申报生产工艺所制订） 2、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯度（包括提取、精制方法） 3、测试的方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、单晶X-射线衍射，热分析（差热、热重） 4、选择结构确证方法：据样品特点，区别对待 5、解析要全面，分析须正确。幻灯片7元素分析要求1、详细说明使用仪器、测试方法及条件（尤其测试样品的预处理方法条件） 2、除氧外，其余各元素均应测定（除C、H、N外，其他元素测定采用的方法和条件） 3、同一样品测定两次
8、，实验数据同时列出，不可取平均值。 4、列出计算理论值所依据的分子式（包括结晶水或结晶溶剂） 5、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素分析。幻灯片7.1红外吸收光谱（IR）分析要求1、对仪器的波数和分辨率进行校正（附校正图） 2、供试品制备：溴化钾压片法（氯化钾压片法）糊法（避免晶型发生变化） 3、制图要求：基线控制在90%透光率以上，最强吸收峰在10%透光率以下，不得截止。 4、解析： 归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。 有几何构型和立体构象信息尽量解析。 注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、成盐等）说明相对应的特征谱带的改变。 幻灯片7.2紫外可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求1、按
9、中国药典规定进行波长校正，并报告测定数据。2、供试品制备： 尽量采用易溶中性溶剂； 发色团上存在酸性或碱性基因，化合物可增加0.1N HCL、0.1N NaOH的水溶液以观察吸收带移动情况。幻灯片7.33、制图要求： 录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.0。 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制图谱。 4、精确计算摩尔吸收系数。 5、对主要吸收谱带进行归属，如K带，R带，E带，B带等。紫外可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求幻灯片7.3(续)核磁共振谱（NMR）分析要求1、仪器要求：200MH2以上高分辨率NMR仪；2、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件清楚并
10、说明。3、除谱和13C谱外，如分子中含F、P等应提供相应的19F、31P谱，如分子中含活泼氢，应提供氘交换的谱。幻灯片7.44、对复杂化合物、13C谱不能对H、C原子明确归属时，须进行谱中各种去偶谱，H-HCOSY相关谱， Dept谱H-C cosy谱，以达合理明确对全部H、C原子的解析归属。 5、解析中所得数据应按规定列表，对多重性明确的质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数据一并比较。 6、结构式中每一个C、H均应标明序号。核磁共振谱（NMR）分析要求幻灯片7.4(续)质谱（MS）分析要求1、尽量获得分子离子峰，当EI法未出现分子离子峰时，可试用其他电离流，如CI、FAB、FD、ESI
11、、LD等。2、所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的产生进行解释，提供离子裂解图。3、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥发性，盐类化合物难获得分子离子峰，可对相应的有机酸，游离碱进行质谱。4、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有力的依据。幻灯片7.5单晶X-射线衍射（SXRD）1、测试仪器：单晶X射线四园衍射仪（国际通用）单晶X射线面探仪（国际通用） 2、测定波长：CuKa （绝对构型测定必用）MoKa 3、衍射的Q角范围：不低于57（CuKa） 24（MoKa）幻灯片7.64、解析要求 晶体学参数 结构测定，软件名、方法，可靠性因子 结构数据 结构图：分子相对构型图手性化合物的绝对
12、构型图分子立体结构投影图体视图 晶胞内分子排列图溶剂分子（结晶水，溶剂）分布图单晶X-射线衍射（SXRD）幻灯片7.6(续)差热分析（DSC）1、仪器型号 参数设定值（升温速度，样品重量，扫描温度范围）2、提供完整的差热分析曲线图：纵坐标为热流率（dp/dt）横坐标为温度（）气体，一般为氮气流速，40ml/min3、多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差热分析以确证其熔点，结晶水，结晶溶剂等。 幻灯片7.7热重分析（TG）1、仪器型号，参数设定值（升温速度，样品重量，温度范围） 2、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水，吸附水和结晶溶剂等。 3、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测
13、定。 4、提供完整热分析曲线图纵坐标为重量（mg）或重量百分数横坐标为温度（0C）气体，一般为氮气流速：40ml/min 5、在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度，终止温度和热失重量等）幻灯片7.8结构确证综合解析综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化 分析数据，确证化合物的结构及构型。 各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构（和构型）中某一个或某一部分问题。 各种方法的总和和综合解决有关分子结构（和构型）的全部问题。 清楚确证分子结构（和构型）不存在任何的疑问。幻灯片7.9在No.9 结构确证申报资料中存在问题 确证用样品无来源，无纯度。 测
14、试条件差，仪器分辨率低，复杂分子中C、H归属不全，与分子结构吻合不上。 测试结果无对照品对照，亦无文献依据,自圆其说，亦无说清楚。 结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分析。 无专业人员合理综合解析，甚至错误解析。 对存在多晶型，立体异构体化合物无深入细致研究。 （实例分析存在的问题）幻灯片8No10和No11质量研究工作和质量标准建立按现行版中国药典质量标准格式规范进行主要研究项目： 性状 鉴别 检查 含量测定幻灯片9原料药质量标准项目1、药品名 8、含量测定2、有机药物结构式 9、类别3、分子式分子量 10、剂量4、来源 11、注意事项5、性状 12、贮存6、鉴别 13、制剂7、检查 14、检
15、验用对照品幻灯片9.1制剂质量标准 项目1、药品名（加酸、碱或盐制剂据含量浓度测定或规格项的表示而定）2、来源与含量限度3、处方 以1000计4、制法5、性状6、鉴别7、检查8、含量测定9、类别10、规格11、贮存12、检验用对照品幻灯片9.2性状：药物特性和质量的表征1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况2、溶解度：采用药典凡例中分等级方式,溶剂可采用极性不同与工艺相关的(尤其精制溶剂).3、物理常数：熔 点：范围3-4 ，熔矩2比旋度：光学活性化合物的固有特性及纯度。注意：温度、浓度对测定影响。药典规定：200C，589um吸收系数：其 它：液体药物:凝点、沸程、相对密度、折光率、粘度等.脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、皂化值、羟值等 幻灯片9.3鉴别：药物的真伪定性1、化学方法: 选择功能团的专属的化学反应。如:显色反应，沉淀反应，盐类的离子反应。或制备衍生物，采用衍生物的特征。2、色 谱 法：GC和HPLC法（TR值）如：氧氟沙星与左氧氟沙星;TLC（Rf值或颜色）如：大环丙酯类11种抗生素的分离。幻灯片9.4鉴别：药物的真伪定性3、光谱法：IR（首选）“药品红外光谱集标准”（原料药）对照品标准图。UV法：若专属性较差时，可采用二个特定波长的吸收比值提高专
