肺部真菌感染的治疗

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1、 老年肺部真菌感染（病）老年肺部真菌感染（病） 临床治疗实践临床治疗实践复旦大学附属华东医院 瞿介明 教授肺部真菌感染的治疗n肺部真菌感染的定义、流行病学及 病原学n肺部真菌感染的诊断标准n肺部真菌感染的治疗侵袭性真菌感染的定义n侵袭性真菌感染是指穿透通常无菌状态 的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器 官的真菌感染n发生取决于外界致病因素和人体免疫力 的相互作用肺部真菌感染的定义侵袭性肺部真菌感染（病） invasive pulmonary fungal infections（diseases） , IPFI，IPFDn支气管肺部真菌感染n不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部改变n真菌寄生：慢性肺部

2、疾病、免疫功能正常者痰液真菌培养阳性大多为真菌在呼吸道寄生, 或称为定植n过敏：真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作如变应性支气管肺曲霉病肺部真菌感染的分类n原发性n免疫功能正常n有或无临床症状的肺部真菌感染n继发性n伴有宿主因素和(或) 免疫功能受损的肺部真 菌感染n临床上较为常见肺部真菌感染的流行病学n院内真菌感染发病率逐年上升肺部真菌感染的流行病学易感因素所占比例（%） 年龄老化（大于60岁）65 静脉高营养100 皮质激素使用47.3 使用免疫抑制剂38.2 气管切开或插管22.6 使用广谱抗生素超过7天80.1 住院日长（超过30天）90.9 导尿或留置尿管59.7 院内真菌感染的易感因

3、素（李从荣等统计）肺部真菌感染的流行病学n高危人群逐年增加n白血病等恶性血液疾病n获得性免疫缺陷综合征n骨髓干细胞移植n实体器官移植n癌症放疗化疗n广谱抗菌药物长期应用n糖皮质激素、免疫抑制剂广泛应用侵袭性肺部真菌感染的病原学引起IPFI常见的真菌n念珠菌属n曲霉属n隐球菌属n接合菌(主要指毛霉) n肺孢子菌肺部真菌感染的流行病学肺部真菌感染的诊断标准宿主因素临临床特征微生物学检查检查组织组织 病理 学 确诊诊+临临床诊诊断+拟诊拟诊+注: 1) 原发发者可无宿主因素2) 肺组织组织 、胸液、血液真菌培养阳性(除外肺孢孢子菌)侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)，中国实用内科杂志，2

4、006，26（21）：1748-51宿主因素n宿主因素: n外周血中性粒细胞减少,中性粒细胞计数10dn体温 38或10d) ; 之前30d内曾接受或正在接受免疫 抑制剂治疗; 有侵袭性真菌感染病史;患有 艾滋病; 存在移植物抗宿主病的症状和体征; 持续应用类固醇激素3周以上; 有慢性基础 疾病或外伤、手术后长期住ICU、长期使用机械 通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使 用广谱抗生素治疗等。临床特征n肺部感染临床特征: n主要特征: (1) 侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征 为: 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影, 数天 后病灶周围可出现晕轮征,1015 d后肺实变区液 化、

5、坏死, 出现空腔阴影或新月征。(2) 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为: 两肺出 现毛玻璃样肺间质病变征象, 伴有低氧血症。n次要特征:(1) 肺部感染的症状和体征。( 2) 影像 学出现新的肺部浸润影。(3) 持续发热96 h, 经积 极的抗菌治疗无效。微生物学检查n微生物学检查: (1) 合格痰液经直接镜检发现菌丝,真菌培养2次阳性(包括曲霉 属、镰刀霉属、接合菌) (2) 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝, 真菌培养阳性。 (3) 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌 阳性。 (4) 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或 囊内小体。 (5) 血液标本曲霉菌

6、半乳甘露聚糖抗原(GM) 检测(ELISA法) 连 续2次阳性。 (6) 血液标本真菌细胞壁成分1, 3-D葡聚糖抗原(G试验) 连续 2次阳性。 (7) 血液、胸液标本隐球菌抗原阳性侵袭性肺部真菌感染的 临床处理程序侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)，中国实用内科杂志，2006，26（21）：1748-51肺部真菌病的治疗n抗真菌药物简介n肺部真菌感染的抗真菌药物治疗n肺部真菌感染的综合治疗抗真菌药物的分类及作用机制n大环多烯类n丙烯胺类n唑类n棘白菌素类n其他类大环多烯类n作用机制:n与真菌细胞膜中特有的脂质麦角固醇结合, 膜屏障功能受损,细胞内重物质外漏,破坏细 胞的正常代谢

7、而抑制生长n干扰细胞膜的通透性n不可逆抑制膜上ATP酶的功能n氧化损伤n免疫调节作用大环多烯类主要药物:n两性霉素Bn两性霉素B的新剂型n两性霉素B脂质体:AmB包裹在含磷脂的脂质微粒n两性霉素B脂质复合物(ABLC):AmB与磷脂复合构 成带状结构n两性霉素B胶体分散剂(ABCD):AmB与胆固醇硫 酸酯结合形成小脂质片状物n制霉菌素丙烯胺类n作用机制: 特异性抑制麦角固醇合成的关键酶角鲨烯 环氧化酶，阻止麦角固醇合成，角鲨烯堆积 于膜内，致胞膜脆性增加而破裂，细胞死亡 。n主要药物：特比萘芬唑类作用机制：n通过对细胞色素P450依赖性酶羊毛甾醇14-去 甲基酶的作用，有效地抑制了麦角固醇的

8、合成 ，致甲基化的固醇堆积n抑制细胞色素氧化酶与过氧化物酶n与其他生物靶位结合，抑制脂肪酸脱氢酶n直接干扰细胞膜的屏蔽功能n抑制呼吸链和氧化酶系，致有毒性的过氧化物 在真菌体内积蓄等唑类主要药物：n咪唑类：咪康唑，酮康唑，外用治疗浅 部真菌感染n三唑类：伊曲康唑，氟康唑，伏立康唑 ，沙康唑（R-66905），ravuconazole（ ER-30346）棘白素类n作用机制：n抑制-(1 , 3)-D-葡萄糖合成，破坏真菌细胞 壁的完整和渗透平衡，达到溶胞作用n哺乳动物的细胞缺乏细胞壁和1,3-D-葡聚 糖的合成酶, 对真菌细胞具有较高特异性,能 迅速杀灭真菌,而对人体正常细胞影响不大n主要药物

9、：卡泊芬净(Cancidas) ，米卡 芬净，阿尼芬净其他类n灰黄霉素：竞争性干扰真菌DNA合成， 用于皮肤癣菌病n5-氟胞嘧啶（5-FC）：转运到真菌细胞 内，在胞嘧啶脱氨酶作用下成具代谢作 用的5-FU，取代真菌RNA上的脲嘧啶， 干扰或抑制蛋白质和氨基酸的合成。多 与AmB联合应用。临床常用抗真菌药物抗菌谱主要药物适应证抗真菌低活性或无活性两性霉素B 及其脂质体曲霉、念珠菌、隐球菌、组织 胞浆 菌等土曲霉、癣菌伊曲康唑曲霉、念珠菌、隐球菌、组织 胞浆 菌等镰刀霉活性低，接合菌无 效 氟胞嘧啶隐球菌、念珠菌（包括非白念珠菌 ）对其他真菌耐药氟康唑白念珠菌、光滑念珠菌、隐球菌克柔念珠菌、曲霉

10、无活性伏立康唑念珠菌、隐球菌、曲霉、镰刀霉、 组织 胞浆菌等接合菌无活性卡泊芬净曲霉菌、念珠菌新型隐球菌、镰刀霉、 毛霉无活性肺部真菌感染的治疗n预防治疗 Prophylaxisn经验治疗 Empirical therapyn临床诊断治疗 Preemptive therapyn确诊治疗 Targeted therapy预防治疗核心依据异基因干细胞移植患者感染双峰模式：n早高峰：n移植物植入前3周n与粒细胞缺乏、免疫抑制及黏膜损伤等因素相关n致病真菌：念珠菌属与曲霉菌属n晚高峰：n移植物植入3个月左右n与移植物抗宿主反应及其处理相关n致病真菌：曲霉菌属预防治疗临床实践n氟康唑n伊曲康唑n米卡芬净

11、n其他抗真菌药物：两性霉素B脂质体， SMZ-TMP预防治疗氟康唑n应用于侵袭性念珠菌病的预防n氟康唑：400mg/d口服或静脉应用n对非白念珠菌和曲霉等真菌活性较差n长期预防用药易导致耐药真菌的产生预防治疗氟康唑针对氟康唑预防性治疗的临床试验n1992年Goodman等n1995年Slavin等n1999年Winston等Goodman JL,Winston DJ, Greefield RA, et al. A controlled trial of fluconazole to p revent fungal infections in patients undergoing bone m

12、arrow transp lantation. N Engl J Med, 1992, 326 ( 13 ) : 845- 851 SlavinMA,Osborne B,AdamsR, et al. Efficacy and safety of fluconazole p rophylaxis for fungal infections after marrow transplantation a prospective, randomized, double2blind study. J Infect Dis, 1995, 171 (6) : 1545-1552 Kanda Y, Yamam

13、oto R, Chizuka A, et al. Prophylactic action of oral fluconazole against fungal infection in neutropenic patients: a meta2analysis of 16 randomized, controlled trials. Cancer, 2000, 89 (7) : 1611 -1625氟康唑预防组与对照组系统性真 菌感染发病率P0.05EORTC. Emp iric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients.

14、EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Am J Med, 1989, 86 (6) : 668-672经验治疗两性霉素Bn多元回归分析以下有显著疗效：n两性霉素B对未进行预防治疗的患者n粒细胞严重缺乏n有临床感染存在n年龄15岁nFDA首次批准抗真菌药物的临床经验治疗n两性霉素B是经验治疗的“金标准”经验治疗氟康唑n2000年Winstone 等应用氟康唑 (400mg/d静滴, 1 次/d) 经验性治疗158 例受试者,对照组159例接受两性霉素B (0. 5mg/kgd)治疗n2组受试者约84%为急性白血病

15、和骨髓移 植患者Winston DJ, Hathorn JW, SchusterMG, et al. A multicenter, randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer. Am J Med, 2000, 108 (4) : 282-289经验治疗氟康唑临床结果： 总有效 率真菌感染 率总死亡 率不良反 应发生 率*由于不良 反应引 起死亡率 $ 两性霉 素B67%6%3%81%

16、7%氟康唑68%8%5%13%1%*p=0.001, $p=0.005Winston DJ, Hathorn JW, SchusterMG, et al. A multicenter, randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer. Am J Med, 2000, 108 (4) : 282-289经验治疗卡泊芬净n2004年Walsh等主持的一项26个国家116个中 心参加的大规模双盲随机对照试验n入选病例：n94. 2%为血液系统恶性肿瘤患者n卡泊芬净组：556例，首剂70mg，次日起 50mg/d，静滴n两性霉素B 脂质体组：539例，3mg/kgd，静滴Walsh TJ, Tepp ler H,Donowitz GR, et al.