口服降糖药物的应用医大实习教学版

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1、口服降糖药物的应用2型糖尿病的发生的基本环节l 胰岛素分泌缺陷l 胰岛素生物作用障碍胰岛素抵抗肝糖产生胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000糖尿病微血管并发症大血管并发症2型糖尿病发生、发展过程中各种病 理生理异常的演变糖尿病发生NGT口服治疗糖尿病药物分类磺酰脲类第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈 双呱类 苯乙双胍，二甲双胍 糖苷酶抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类罗格列酮，吡格列酮各

2、类口服抗糖药的作用部位非磺酰脲类 磺酰脲类胰腺胰岛素分泌受损a糖苷酶抑制剂肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉 脂肪二甲双胍 噻唑烷二酮类二甲双胍 噻唑烷二酮类Glucose (G)Adipose tissueGutStomachLiverSulphonylureas and meglitinidesThiazolidinedionesBiguanidesMusclePancreasInsulinAdapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S3240; Nattrass M , Bailey CJ. Baill

3、ieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 30929.-glucosidase inhibitors GLP-1R agonists DPP-4 inhibitor口服抗糖尿病药物作用位点2型糖尿病患者普遍存在胰岛素分泌模式异常FPG 18 mmol/l正常人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度 (nmol/l)0.200300306090120 150180210240时间 (分钟)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿患者（格列吡嗪、格列齐特以

4、及非磺脲类促分泌剂 可以改善负荷后早相胰岛素分泌）静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌或 进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖 水平之间存在很强的负相关关系 几乎所有的IGT和糖尿病患者的早相胰岛素分 泌均消失 磺脲类药物与早时相胰岛素分泌口服抗糖药适应证用于治疗2型糖尿病l饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者安全、有效依从性佳降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖降低HbA1C避免严重低血糖个体化，合理选择病人口服药的选择原则磺酰脲类药物磺酰脲类药物受体那格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP 格列美脲（65 kD） 格列本脲（140 kD）Kir 6.2生理状态

5、下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATP ADPK+ATP去极化钙内流 胰岛素分泌分泌颗粒钙内流磺酰脲类药物作用机理刺激胰岛细胞分泌胰岛素 可与细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道 ，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高， 促使胰岛素分泌 部分磺酰脲类药物有外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物受体存在的部位SUR1/Kir 6.2 胰岛细胞SUR2A/Kir 6.2 心脏SUR2B/Kir 6.2 血管平滑肌Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashc

6、roft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.部分磺脲类药物不仅仅关闭了胰岛细胞的ATP敏感性钾通道（ KATP通道）, 同时也关闭了心肌与血管平滑肌细胞的 KATP通道Terzic A. New frontiers of cardioprotection. Clin Parmacol Ther. 1999; 66: 105-109.KATP 通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细 胞刺激状态血糖浓度增加 时关闭缺血和缺氧状 态下开放作用胰岛素分泌1. 减少心肌耗能2. 心律失常3. 缺血前状态血管扩张From Gross G

7、J, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136. ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状 态下开放缺血预预适应现应现 象心外膜上一根动脉的长时间堵 塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在 之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞 灶（缺血预适应现象） u IP 是一种强力的内源性机制，心脏自身保护免 于致死性的缺血。 u 当发生轻度心肌缺血，心脏KATP

8、 通道自动开放 时，出现IP u 抑制心脏 KATP 通道开放的药物对缺血的心肌可 能是有害的，因为抑制了KATP 通道依赖的产生IP反 应的成分Brady et al. J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950.缺血预预适应现应现 象 (IP)磺脲类药物药代动力学化学成份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格列吡嗪 控释片 格列喹酮 达峰时间 3-4 3-4 1-2 6-12 2-3 半 衰 期 6-12 6-12 2-4 2-4 3 维持时间 16-24 10-20 8-12 8-12 清除途径 50% 尿 50% 粪便 60-70% 尿 20% 粪便 90% 尿 10

9、% 粪便 90% 尿 10% 粪便 5% 尿 95% 粪便 代谢物 代谢物有降 糖作用 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 磺脲类降糖药剂量及用法日剂量日服次数格列本脲1.75/15 mg12次格列吡嗪2.5-30mg 12次格列齐特40240 mg 12次格列喹酮15120mg23次格列美脲18mg1次磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲） 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉， 且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个 体差异较大，临床中需注意磺脲类药物总结适用于细胞功能尚存的2型糖尿病患者 种类较多，临床应用时注

10、意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈那格列奈瑞格列奈的结合位点去极化 Ca+K+K+关闭 ATP ADP瑞格列奈结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点 磺脲类降糖药物Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47瑞格列奈药代动力学 服药后时间(分钟)060120瑞 格 列 奈 浓 度 (g/l)2520151050 180240起效时间：030分钟 达峰时间：1小时半衰期：1小时 1小时后，体内药物残留量为50%92% 经粪胆途径排出，小于8经肾脏排出促胰岛素分泌剂的代谢途径瑞格列奈具有良好的剂量

11、依赖性100250200150090 min6030I诺和龙与安慰剂相比对胰岛素的刺激%0.5 mg 1.0 mg 2.0 mg 4.0 mgPLACEBO餐时口服诺和龙Owens et al, 1999 Diabetes; 48 (suppl. 1) 推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用0.5 mg a.c.新患者或HbA1c8%最大剂量: 4mg/次,16mg/日1.0 mg a.c. or以往曾使用口服降糖药或HbA1c 8%2.0 mg a.c.瑞格列奈剂量及用法瑞格列奈疗效Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21l 瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/l

12、 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/ll 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c (%)二甲双胍瑞格列奈 格列吡嗪 a 糖苷酶抑制剂 曲格列酮 瑞格列奈疗效与其他药物比较Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)瑞格列奈的不良反应瑞格列奈的不良反应瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies

13、0 * 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p 0.030.511.522.533.54瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 磺 脲类 联 合用 药 *发 生 低 血 糖 的 比 率 (%)瑞格列奈与磺脲类药物 发生低血糖相对危险性的比较瑞格列奈总结由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活 治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性 主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患 者仍可安全使用 研究发现这类药物不加速细胞功能衰竭双胍类药物l种类二甲双胍苯乙双胍l作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用

14、，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994二甲双胍药代动力学l 摄取6小时内，从小肠吸收l 达峰时间为12小时l 半衰期为48小时l 从肾脏中清除二甲双胍剂量常用剂量 1.5-2.0g/day ， 最大剂量

15、2.5g/day双胍类药物不良反应常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的 患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见双胍类药物总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗 剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖噻唑烷二酮类罗格列酮吡格列酮噻唑烷二酮类的作用机制 高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄 取 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位TZD的常用剂量药物常用剂量罗格列酮 4-8 mg (1-2次/天)吡格列酮 1545mg(1-2次/天） Rosiglitazone package insertTZD的代谢与排泄（罗格列酮）经肾脏排泄占64 经粪胆途径排泄23噻唑烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁 忌使用可引起贫血和红细胞减少治疗时需监测肝功能-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖 伏格列波糖-葡萄糖苷酶抑制剂