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1、口服降糖药物的应用2007.04口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗 的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水 平,以防止和延缓并发症的发生和发展临床实践证明临床实践证明: :单纯饮食和运动疗法仅对少部分的单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2 2型糖尿病型糖尿病 患者发病初期有效。患者发病初期有效。大部分大部分( (约占约占90%90%以上以上) )的的2 2型型 糖尿病患者是需用药物治疗的糖尿病患者是需用药物治疗的口服抗糖 尿病药(OAD)降糖药(OHA)抗高血糖药 (AHA)SU胰岛素促泌剂(格列本脲,格 列吡嗪,格列齐特,格列喹酮 ,格列美脲)
2、非SU胰岛素促泌剂(瑞格列奈, 那格列奈)双胍类(二甲双胍)糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)噻唑烷二酮类(罗格列酮,吡格列酮).口服抗糖尿病药（OAD）类型理想的口服抗糖尿病药应具备：良好的安全性和满意的降糖效果方便的服药方法，具有很好的口服药依从性，便于长期遵医嘱治疗改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍提高病人的生活质量评价抗糖尿病药物疗效的新标准除降血糖外还应能减少细胞的脂毒性（即降低游离脂肪酸 浓度）改善或消除胰岛素抵抗或高胰岛素血症纠正或改善脂代谢紊乱（高甘油三脂）增加纤溶作用、减少血栓形成各类口服抗糖尿病药的作用部位诺和龙(瑞格列 奈) （Repaglinide) 磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄
3、糖葡萄糖苷酶抑制剂肠 道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌 肉 脂 肪二甲双胍 胰岛素增敏剂二甲双胍 胰岛素增敏剂磺脲类药物（磺脲类药物（SulfonylureasSulfonylureas，SUSU）作用机制1.1.对胰岛的作用对胰岛的作用刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌 与细胞膜上SU- R结合抑制H+-K+-ATP酶,关闭K+通道K+外流减少, -cell膜除极Ca2+通道开放, Ca2+内流INS分泌颗粒外排INS分泌增加故故降糖作用有赖于存在相当数量有功能的胰岛细胞2.2.胰外降血糖作用胰外降血糖作用改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性磺脲类药物
4、的胰外降血糖作用磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Mller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其PI/BG 比值的排列顺序如下：格列美脲 格列吡嗪 格列齐特 格列本脲表明格列美脲的胰外作用最强。磺脲类药物种类q第一代甲磺丁脲 ( tolbutamide)( D860)氯磺丙脲 ( chlorpropamide)q第二代格列苯脲 ( glibenclamide)(优降糖)格列奇特 ( gliclazide)(达美康 )格列
5、吡嗪 ( glipizide)(美吡达 )格列喹酮 ( gliquidone)(糖适平 )q第三代格列美脲 ( glimepiride)(亚莫利)磺脲类药物药代动力学化学 成分 格列苯脲 格列奇特 格列吡嗪 格列吡嗪控释片 格列喹酮 格列美脲( 优降糖） (达美康 ) (美吡达) (瑞易宁) (糖适平) (亚莫利 )达峰时间 34h 34h 12h 612h 23h 23h 半衰期 612h 612h 24h 24h 1.53h 9h 药效时间 1624h 1020h 812h 24 h 812h 24h 清除途径 50%尿 6070%尿 90%尿 90%尿 5%尿 60%尿50%粪便 203
6、0%粪便 10%粪便 10%粪便 95%粪便 40%粪便代谢物 有降糖作用 抑制血小板 抑制血小板 聚集降血糖 聚集降血糖脂降糖效果 + + + + + + + + + + + + + + + + + +磺脲类药物主要的不良反应低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且 持续时间长导致永久性神经损害，老年人使 用应从小剂量开始。格列苯脲 格列奇特 格列吡嗪 格列吡嗪控释片 格列喹酮 格列美脲低血糖 + + + + + + + + +各种药物低血糖危险：磺脲类药物主要的不良反应过敏反应药疹（不常见，较轻）血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，粒细胞缺乏肝功能异常（偶见）体重增加磺脲类药物应用非肥胖的2
7、型糖尿病的首选（临床选择用药依据各 种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间）可与其他降糖药物联合应用在下列情况下不宜使用a .1型糖尿病b .妊娠或哺乳期c .肝功能不全d .有严重感染、创伤、应激格列奈类药物（格列奈类药物（MeglitinideMeglitinide）作用机制以瑞格列奈以瑞格列奈( (诺和龙诺和龙) )为例，与为例，与SUSU比较：比较：相同点：相同点：也是通过与SUR1结合，关闭 细胞膜中ATP依赖性钾通道,使细胞膜去极化, 钙通道开放钙离子内流增加,最终促进细胞分泌胰岛素格列奈类药物（格列奈类药物（MeglitinideMeglitinide）作用机制不同点：不同点：
8、1.格列奈类药物与SUR1的结合位点与SU不同， 与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲 和力更强。2.可模拟正常人生理性胰岛素分泌,口服给 药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时 内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本 代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。 3.仅在葡萄糖浓度为310mmol/L时才具有刺 激胰岛素分泌作用瑞格列奈的特点：v具有双重作用,既可降低餐时高血糖又可降低餐 时游离脂肪酸,有助于餐后血糖下降和改善IR及 细胞的脂毒性v 有效控制餐后高血糖，使全天血糖波动减少， 研究发现血糖波动幅度与糖尿病并发症呈正相关间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细 胞凋亡
9、研究Risso A et al. Am J Physiol Endo 281: 924-930. 血糖波动的临床意义血糖波动的临床意义正常葡萄糖 (5mM) 高葡萄糖 (20mM)间歇高葡萄糖(5/20mM) 14 日试 验 设 计Risso A et al. Am J Physiol Endo 281: 924-930. A = 正常葡萄糖 (5 mM) B = 高葡萄糖 (20mM) C = 正常和高葡萄糖交替 (5/20 mM)培养14日后的人脐静脉内皮细胞形态Risso A et al. Am J Physiol Endo 281: 924-930. 间歇性高葡萄糖使调控凋亡基因异常
10、增加内皮细胞凋亡Risso A et al. Am J Physiol Endo 281: 924-930. 在持续高葡萄糖培养环境中，人脐静脉内皮 细胞抑制凋亡基因Bcl-2下降，促凋亡基因 Bax表达增加间歇高葡萄糖与持续高葡萄糖环境相比细胞凋亡更多 Bcl-2几乎不能检测到Bax的表达更强总结：血糖波动对内皮细胞的损伤比持 续高糖状况还要严重Risso A et al. Am J Physiol Endo 281: 924-930. 研究结论瑞格列奈（诺和龙）的应用0.54.0mg，餐前015分钟服用，一日最大剂量16mg以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，也可用于不 能使用二甲双胍或胰
11、岛素增敏剂的肥胖或超重患者。无活性代谢产物, 92%随胆汁排出,仅 8%经肾排泄故 适用于2型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。疗效和安全性瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmoL/L瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmoL/L瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%较少发生低血糖与双胍类，噻唑烷二酮，胰岛素联用，增 加降糖效果。使用安全，进餐服药，不进餐不服药，依 从性好。作用机制1.1.降血糖的作用机制降血糖的作用机制(1)、抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双 胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的 抵抗，抑制糖异生的结果。 (2)、改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对 胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的
12、摄取和利用， 是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin) 作用机制1. 1.降血糖的作用机制降血糖的作用机制(3)、其它机制 减轻体重是双胍类药物的显著 特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是 抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善 胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用 不依赖于体重的下降。 双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)作用机制(1)、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、 游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和增加高 密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。与降糖及减轻体重无关 。(2
13、)、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活 物抑制物1（plasminogen-activator inhibitor 1， PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)2.2.降糖外的作用降糖外的作用二甲双胍药代动力学口服后60从小肠迅速吸收达峰时间13h半衰期为1.54.0h在体内不与血浆蛋白结合，不在肝脏进行代谢口服后2436h全部以原形从尿中排出肾功不好 肌肝清除率低者，药物半率期延长肾小球清除率低者，药物在血中蓄积适应症(1)、肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制 不良者为首选药物；(2)、在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失 效者与双胍类联合用药,可能获得良效；双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)适应症(3)、T1D患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛 素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可 以稳定血糖,改善胰岛素的敏感性,减少胰岛素用量; 血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情；(4)、二甲双胍延缓糖耐量低减（IGT）向糖尿病发 展，可用于IGT患者。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)禁忌症1、糖尿病急性并
