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1、 万古霉素应用与其它抗阳性球菌药物比较(北京2010年5月讲稿)黄仲义E-mail：H黄仲义简历1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院 ）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心 医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院 国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授 ，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨 会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治 疗专业委员会副主任委员，中国新药与临床杂志副主编，中 国药房杂志主编，中国药师副主编，长江流域医院用药分 析系统主编，以及其它多家杂志编
2、委。五十余年来，在医院药学 及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量 作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用 及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴 ，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与临 床药理学教材的编著，并主编中国非处方药选用指南一书。 从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。 家庭用药杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。万古霉素临床地位评估万古霉素临床应用至今已53年，53年后今天万古霉素仍具有 肯定临床地位与价值，原因如下：n万古霉素质量提高。50年前问世时纯度仅为75%，通俗地称为密西西比
3、 河污泥，而今纯度达97%以上，大大地改善质量，保证了本品安全性。n50年来临床药理研究进展促进临床合理应用。n50年来临床应用经验积累，使其应用更合理。n50年来至今其抗菌特点仍显著。年前，发现并提取了万古霉素1958年 礼来科学家Kornfeld 历尽艰辛在印尼婆罗洲 热带丛林的土壤中找到一种“放线菌” 发酵后提取了万古霉素所有金葡菌对万古霉素仍保持100%敏感率2007年ZAAPS细菌耐药性监测结果Jones RN ,Kohno S, Ono Y, et al. ZAAPS International Surveillance Program(2007) for Linezolid re
4、sistance: results from 5591 Gram-Positive clinical isolates in 23 countries.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2009, 64:191-201.国内葡萄球菌对万古霉素保持 敏感率2008年中国CHINET细菌耐药性监测结果(n=3525)(n=2313)耐药金葡菌敏感率 (%)汪复,朱德妹,胡付品等. 2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2009, 9(5):321-329.国内葡萄球菌对万古霉素保持 敏感率全国主要抗生素对葡萄球菌属
5、敏感率监测 (Mohnarin) 2008(n=10409)(n=5981)肖永红，王 进，赵彩云等，20062007年Mohnarin细菌耐药监测,中华医院感染学杂志2008,18(8):1051-1056稳可信上市 年全球仅出现 株耐药1997年日本首先 报告了对万古霉素 中度敏感的金黄色 葡萄球菌(VISA)12002年07年在北美 地区先后共确定9株耐 药的金黄色葡萄球菌 (VRSA)2我国尚无报道1, Chemother JA, Hiramatsu K, Janaki H. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical st
6、rain with reduced vancomycin susceptibility.1997,40:135-136 2, Finks J, Wells E, Dyke TL,et al. Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus ,Michigan USA,2007.Emerging Infectiuos Diseases 2009, 15(6):943-945.稳可信独特三重杀菌机制稳可信独特三重杀菌机制重杀菌机制相对于人工合成抗生素的单一抑菌机制万古霉素让葡萄球菌更无从抵抗1. 影响细菌细胞膜的通透性2. 抑制细菌细胞壁的合成3. 抑制细菌浆
7、内RNA合成123MDRSP=多药耐药菌株,MRSH=溶血性葡萄球菌实用抗感染治疗学第一版 汪复、张婴元主编，第九章 多肽类抗生素：pp281, pp284.重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率同属糖肽类抗生素葡萄球菌的敏感率有显著不同 (RESIST研究1)MRSH (n=257)MSSH (n=13)万古霉素三重杀菌机制2替考拉宁单纯作用于细胞壁2作用 机制 不同1. Sanches IS ,Mato R,Lencastre HD, et al. Patterns of multidrug resistance among Methicillin Resistant Hospital I
8、solates of Coagulase-Positive and Coagulase-Negative Staphylococci Colleted in the International Muticenter Study RESIST in 1997 and 1998. Microbial Drug Resistance 2000,6(3):199-211. 2. 实用抗感染治疗学第一版 汪复、张婴元主编,第九章 多肽类抗生素：pp281, pp284.利奈唑胺目前的MIC分布情况图220004008001200160020000.120.250.51248 利奈唑胺MIC (g/ml)
9、株数 (N)6株4株2007年ZAAPS细菌耐药性监测结果1万古霉素对于 金葡菌的MIC90 仅为1mg/LJones RN ,Kohno S, Ono Y, et al. ZAAPS International Surveillance Program(2007) for Linezolid resistance: results from 5591 Gram-Positive clinical isolates in 23 countries.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2009, 64:191-201.作用于核糖体单一抑菌
10、机制的 利奈唑胺的耐药现状199年出现耐 利奈唑胺肠球 菌(LRE)2000年利 奈唑胺上市2001年利奈 唑胺不敏感 的金葡菌2005年美国 某ICU出现 LRCNS爆发利奈唑胺惊人的耐药现状1、Venkata G.Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004; 39:10105 2、Lancet. 2001 Jul 21;358(9277):207-8. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus.
11、3、Emergence of Linezolid Resistance in a Methicillin Resistant Staphylococcus aureus StrainInfection 2008; 8587利奈唑胺耐药由核糖体靶位改变介导1.Venkata G.Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004,39:10101015 2.Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G et al.Linezolid resistance in a clinical i
12、solate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001,358:207208 3.Potoski BA., Adams J. Clarke L.et al.Epidemiological Profile of Linezolid-Resistant Coagulase-Negative Staphylococci. Clinical Infectious Diseases 2006,43:165171重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率同属糖肽类抗生素葡萄球菌的敏感率有显著不同 (RESIST研究1)MRSH (n=257)MSSH (n=13)万古霉素三重
13、杀菌机制2替考拉宁单纯作用于细胞壁2作用 机制 不同1. Sanches IS ,Mato R,Lencastre HD, et al. Patterns of multidrug resistance among Methicillin Resistant Hospital Isolates of Coagulase-Positive and Coagulase-Negative Staphylococci Colleted in the International Muticenter Study RESIST in 1997 and 1998. Microbial Drug Resist
14、ance 2000,6(3):199-211. 2. 实用抗感染治疗学第一版 汪复、张婴元主编,第九章 多肽类抗生素：pp281, pp284.万古霉素三重杀菌机制作用 机制的 不同MSSHMRSH替考拉宁单纯作用于细胞壁汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第一版，P377，P381RESIST研究RESIST研究三重杀菌机制赋予万古霉素持久不变的敏感率 葡萄球菌对同属糖肽类抗生素的耐药率有显著不同万古霉素药效学特征万古霉素药效学特征n糖肽类抗生素n临床应用n严重阳性球菌感染n对其它抗生素耐药,诸如MRSn对氨苄西林耐药肠球菌n对青霉素过敏患者敏感阳性球菌感染n药效学特征n杀菌剂作用于细菌细胞壁合
15、成n时间依赖性n对部分肠球菌MIC值较高,表现为抑菌作用万古霉素PK与PD（一）nPK/PD分类：兼具时间依赖性与浓度依赖性双 重特微n万古霉素血药浓度要求峰浓20-40ug/ml谷浓10-15ug/ml最佳杀菌效应应为MIC3-5倍n单次给药间隔TMIC或T3MIC以上时间应 40%万古霉素PK与PD（二）以t1/2 6hr 1g 滴注 1hr 滴注结束即刻峰浓60ug/ml 2hr后峰浓 25ug/ml 计1.0g q12h MIC值TMICT3MIC 0.5100%100% 1.0100%100% 1.5100%100% 2.0100%100% 4.0100%66% 6.091.5% 8
16、.083.3%万古霉素PK与PD（三）以t1/2 6hr 0.5g 滴注 30分滴注结束即刻峰浓33ug/ml 6hr后峰浓 2.8ug/ml计0.5g q8h MIC值TMICT3MIC 0.5100%100% 1.0100% 62.5% 1.5100%50% 2.0100%万古霉素PK与PD（四）从万古霉素PK与PD关系知万古霉素可采 用0.5g q8h 或1.0g q12h 给药完全可以 达到治疗学要求 临床推荐： 1.0g q12h 争议：是否应常规进行TDM？n适用于接受大剂量治疗以持续维持谷浓度在15-20mg/Ln具有发生肾毒性危险(如低灌注或合用药物）的患者n对于肾功能不稳定（肾功能恶化或显著改善）的患者和 接受长期治疗（7-14天）的患者，推荐TDMn老年患者可酌情监测
