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1、药物分析主讲: 秦大伟LOGO 第十八章 药物制剂 分析Analysis of drugs in pharmaceutical preparationsAnalysis of drugs in pharmaceutical preparations 第一节 药物制剂分析的特点Special feature 第二节 片剂和注射剂的分析General detection in Tablets & Injection 第三节 片剂和注射剂中药物的含量测定Assay Interferences & their elimination 第四节 复方制剂分析 Assay of compound prepa
2、rations第一节 药物制剂分析的特点 防治和诊断疾病的需要 保证药物用法和用量的准确 增强药物的稳定性 药物使用、贮存和运输的方便 延长药物的生物利用度 降低药物的毒性和副作用Special features(一)检查内容不同一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备 和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。 例：盐酸普鲁卡因注射剂中“对氨基苯甲酸”阿司匹林片“水杨酸”(二)质量控制要求不同1.含量要求范围不同2.杂质限度要求不同3.含量测定方法不同盐酸氯丙嗪（含量测定）原料：非水滴定法片剂：UV法(测 254nm)注射剂：UV法(测 306nm)制剂含量测定：强调选择性、要求
3、灵敏度高原料含量测定：强调准确度、精密度(三)含量测定的计算方法不同原料药制剂1.原料药含量测定的计算1.1容量分析法应用示例精密称取青霉素钾供试品0.4021g，按药典规定用剩 余碱量法测定含量。先加入NaOH(0.1mol/L)25.00ml， 回滴时消耗0.1015mol/L的HCl为14.20ml，空白试验消 耗0.1015mol/L的盐酸液24.68ml。每1ml氢氧化钠液 (0.1mol/L)相当于37.25mg的青霉素钾，求供试品的含 量。 1.2 UV法1.2.a 直接测定应用示例对乙酰氨基酚的含量测定方法为：取本品约40mg，精 密称定，置250ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠
4、溶液50ml溶 解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量 瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀 ，照分光光度法，在257nm的波长处测定吸收度，按 C8H9NO2的吸收系数( )为715计算，即得。若样品称 样量为m(g)，测得的吸收度为A，则含量百分率的计算 式为1.2.b 对照法应用示例利血平的含量测定方法为： 对照品溶液的制备 精密称取利血平对照品20mg，置100ml量瓶中 ，加氯仿4ml使溶解，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀；精密量取 5m1，置50ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，即得。 供试品溶液的制备 精密称取本品0.0205g，照对照品溶液同
5、法制备 。精密量取对照品溶液与供试品溶液各5ml，各加硫酸滴定液（ 0.25mol/L）1.0ml与新制的0.3%亚硝酸钠溶液1.0ml，摇匀，置 55水浴中加热30分钟，冷却后，各加新制的5%氨基磺酸铵溶液 0.5ml，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀；另取对照品溶液与供试品 溶液各5ml，除不加0.3%亚硝酸钠溶液外，分别用同一方法处理后 作为各自相应的空白，照分光光度法，在3902nm的波长处分别 测定吸收度，供试品溶液的吸收度为0.604，对照品溶液的吸收度 为0.594，计算利血平的百分含量。 2.片剂含量测定的计算2.1 容量分析方法应用示例取司可巴比妥钠胶囊（标示量为0.1g）20粒，
6、除去胶囊后测得 内容物总重为3.0780g，称取0.1536g，按药典规定用溴量法测 定。加入溴液（0.1 mol/L） 25ml，剩余的溴液用硫代硫酸钠 液（0.1025mol/L）滴定到终点时，用去17.94ml。空白试验用 去硫代硫酸钠液25.00ml。按每1ml 溴液（0.1mol/L）相当 13.01mg的司可巴比妥钠，计算该胶囊中按标示量表示的百分 含量。 2.2 UV法3.注射剂含量测定的计算3.1 容量分析方法应用示例维生素C注射液（规格2ml：0.1g）的含量测定：精密 量取本品2ml，加水15ml与丙酮2ml，摇匀，放置5分钟，加稀 醋酸4ml与淀粉指示液1ml，用碘滴定液
7、（0.1003mol/L）滴定 ，至溶液显兰色并持续30秒钟不褪，消耗10.56ml。每1ml碘 滴定液（0.1mol/L）相当于8.806mg的C6H8O6。计算维生素C 注射液的标示量%。3.2 UV法应用示例中国药典（1990年版）规定维生素B12注射液规格为0.1mg m1，含量测定如下：精密量取本品7.5m1，置25ml量瓶中， 加蒸馏水稀释至刻度，混匀，置lcm石英池中，以蒸馏水为空 白，在3611nm波长处吸收度为0.593，按 为207计算维 生素B12按标示量计算的百分含量应用示例用异烟肼比色法测定复方己酸孕酮注射液的含量。当己 酸孕酮对照品的浓度为50g/ml，按中国药典规
8、定显色后在 380nm波长处测得吸收度为0.160。取标示量为250mg/ml(己酸 孕酮)的供试品2ml配成100ml溶液，再稀释100倍后，按对照品 显色法同样显色，测得吸收度为0.154。求供试品中己酸孕酮的 含量为标示量的多少？ 制剂含量测定中，应考虑取样问题辅料对含量测定的干扰与排除复方制剂中各成分互相干扰其含量测定及其 措施要有合适的分析方法与一定的准确度，以保 证制剂的质量。第二节 片剂和注射剂的分析片剂的检查项目 【重量差异】 (weight variation) 【崩解时限】 (disintegration) 【含量均匀度】 (content uniformity) 【溶出度
9、】 (dissolution) 【释放度】General detection in Tablets & Injection一、片剂的检查项目（一）重量差异 (weight variation)按规定称量方法测得片剂每片的重量和平均片重 之间的差异程度。检查方法取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片 重，再分别准确称定每片的重量，计算每片片重与 平均片重差异的百分率，即重量差异。结果判断超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。（二）崩解时限 (disintegration)固体制剂在规定的介质中，以规定的方法进行检查，崩解溶散并通过筛网所需时间的限度（不溶性的包衣材料或破
10、碎的胶囊壳除外）。结果判断取药片6片检查，如有1片不合格，应另取6片复试，均 应符合规定。（三）含量均匀度 (content uniformity)小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非 均相液体制剂等每片(个)含量符合标示量的程度。 适用范围 每片/个标示量10 mg或主要含量70标示量(Q)二、注射液的检查项目注射液系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供 注入体内的溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前 配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌 制剂。 溶剂 最常用的水性溶剂为注射用水，亦可用0.9%氯化钠溶液 或其他适宜的水溶液。非水溶剂有乙醇、丙二醇、聚乙二醇的水溶液。常用的油溶剂为
11、注射用大豆油。其质量应符合大豆油(供 注射用)的标准。其他溶剂必须安全无害，用量应不影响疗效。附加剂附加剂一般有渗透压调节剂、pH值调节 剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂等。抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠 等。常用的抑菌剂及其浓度(g/ml)为苯酚0.5% 、甲酚0.3%、三氯叔丁醇0.5%等。抑菌剂用量应能抑制注射液内微生物的生长。 加有抑菌剂的注射液，仍应用适宜的方法灭菌 。注射量超过5ml的注射液，添加的抑菌剂必须 特别审慎选择。供静脉(除另有规定外)或椎管注射用的注射液， 均不得添加抑菌剂。 【装量】 【装量差异】 【可见异物】 【无菌】 【热原】/【细菌内毒素】 【不溶性微粒】（
12、一）装量为保证注射用量不少 于标示量，灌装标示 装量为50ml与50ml以 下的注射液时，应按 下表适当增加装量。除另有规定外， 供多次用量的注射液 ，每一容器的装量不 得超过10次注射量， 增加装量应能保证每 次注射用量。 注射液的标示装量为2ml或2ml以下者取供试品5支 ，2ml以上至10ml者取供试品3支，10ml以上者取 供试品2支开启时注意避免损失，将内容物分别用相应体积的 干燥注射器及注射针头抽尽，然后注入标化的量具 内，在室温下检视；测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再 用干燥注射器及注射针头抽尽后，同前法操作，放 冷至室温检视，每支注射液的装量均不得少于其标示量。注射
13、液的标示装量为50ml以上至500ml的按最低装 量检查法(附录 F)检查，应符合规定。检查方法（二）装量差异供试品5瓶(支)的中每瓶(支)的装量与平均装量相比，应该 符合规定。如有一瓶(支)不符合规定，应该另取10瓶(支)复 试，均应符合规定。凡检查含量均匀度的注射用无菌粉末，一般 不再检查装量差异。（三）可见异物存在于注射液、滴眼液中，在规定条件下目视可以观 察到的不溶性物质，其粒度或长度通常大于50m。 灯检法 光散射法结果判断 溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液和滴眼剂20支(瓶)供试 品中，均不得检出可见异物，如检出可见异物的供试品不超过 1支(瓶)，应另取20支(瓶)同法检查，均不得
14、检出。 混悬型注射液和混悬型滴眼液20支(瓶)供试品中，均不得检 出色块/纤毛等可见异物。（四）无菌检查注射剂以及其他要求无菌的药品是否无菌的一种 方法。 对检查无影响的供试品 直接接种法 供试品对检查有干扰 薄膜过滤法（五）热原/细菌内毒素内毒素为外源性致热原，可激活中性粒细胞，使 之释放出内源性热原质，作用于体温调节中枢引起机 体发热。 热原家兔法 细菌内毒素鲎试剂法原理鲎的血变形细胞中含有高分子量凝固酶原和凝固蛋白原 。前者经内毒素激活转化为具有活性的凝固酶，通过凝固酶 的酶解作用将凝固蛋白原转变为凝固蛋白，凝固蛋白通过交 联酶作用相互聚合而形成牢固的凝胶。第三节 片剂和注射剂中药物 的
15、含量测定 一、常见干扰及排除 糖类 硬脂酸镁 抗氧剂 加入掩蔽剂加酸分解加入弱氧化剂氧化利用主药和抗氧剂紫外吸收光谱的差异进行测定 溶剂油 有机溶剂稀释法萃取法柱色谱法（一）糖类淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等是固体制剂的稀释 剂，具有还原性，干扰氧化还原滴定：高锰酸 钾法、溴酸钾法等。FeSO4原料药采用KMnO4法FeSO4片剂 采用铈量法应用示例【含量测定】 取本品约0.5g，精密称定，加稀硫酸与新沸过 的冷水各15ml溶解后，立即用高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)滴 定至溶液显持续的粉红色。每1ml高锰酸钾滴定液(0.02mol/L) 相当于27.80mg的FeSO47H2O。 【含量测定
16、】 取本品10片，置200ml量瓶中，加稀硫酸 60ml与新沸过的冷水适量，振摇使硫酸亚铁溶解，用新沸过 的冷水稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸迅速滤过，精密量取 续滤液30ml，加邻二氮菲指示液数滴，立即用硫酸铈滴定液 (0.1mol/L)滴定。每1ml硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于 27.80mg的FeSO47H2O。 固体制剂常用的润滑剂，以硬脂酸镁(C36H70O4Mg)和 棕榈酸镁(C32H62O4Mg)为主的混合物。l 配位常数：被测离子-EDTA Mg2+-EDTA，不干扰l 调节pH或选择合适的指示剂l pH6.07.5，酒石酸(草酸)可掩蔽。（二）硬脂酸镁Mg2+干扰EDTA配位滴定； 硬脂酸根干扰高氯酸非水滴定。干扰作用
