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1、质量源于设计理念在重大医药品种工艺优化中的应用1提 纲I 质量源于设计与药品研发II 质量源于设计与药品工艺优化2III 结 语原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079质量源于设计（QbD）质量源于设计（Quality by Design，QbD）这一理念首先出现在人 用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）质量源于设计 ICH 之定义：在可靠的科学和质量风险管理基础之上的， 预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解 及工艺控制的一个系统的研发方法。 ICH Q8指出：质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。 要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。
2、实施QbD的理想状态：不需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可 靠的生产出高质量的药品。32013年1月起，美国食品药品监管局（FDA）要求仿制药的开发与生 产采用质量源于设计（QbD）理念。原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079药品质量关系生命健康2006年，齐齐哈尔第二制药（齐二药）生产的亮菌甲素注射液共有64人注射，其中9人 死亡。 2006年，安徽华源生物制药有限公司生产的欣弗注射液流入市场后致全国范围内11人 死亡。 2006年，奥美定被国家药监局禁止使用。目前已引发部分人群出现了失明、听力受损 、腰疼等不同症状，少部分患者发生了癌变。 2012年，药
3、监部门召回铬超标药用胶囊事件相关药品生产企业生产的检验不合格批次 药品。4原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079药品质量-SFDA专项整治原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079药品质量控制加强 2007 年修订的药品注册管理办法对新药审报提出了 更高的要求，申请数量下降81%6原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079药品质量控制的理念变化 仿制药理念的更新仿标准 仿品种7 质量源于设计理念成为药品质量控制的核心原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079推广QbD理念的意义8p 减少 上市后的变更注册申请 召回及生产失败 不确定性与风险
4、成本& $ 注册负担 无价值的注册和/或依从 性试验 工艺验证的需要 NDA 文件p 提高 注册和药政管理的灵活性 对工艺的理解 技术应用,例如过程分析技术 （PAT）,模型,规模 质量 注册审评标准 药政管理者的科学/技术素质 经验资本化 研发效率 全球一致性原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079QbD理念的关键-设计空间9设计空间（Design space）是已被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多维 组合和交互作用质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予。良好的设计源于设计 空间确立原料药工艺研发与控制qq技术交流群：43003507910提 纲I 质量源于设
5、计与药品研发II 质量源于设计与药品工艺优化11III 结 语原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079 QbD的内涵：QbD理念在原料药工艺研发中的应用质量源于设计风险评估实验设计控制策略产品需要达到什么质量要求？影响产品质量的关键可变因素有哪些？对多变量在一定的设计空间内进 行实验设计和结果统计确定各变量的变化对产品质量的 影响确定各变量 的控制范围 ，以保证产 品质量中间过程控制质量标准过程分析技术实时放行监测1213QbD理念贯穿于工艺开发全过程13工艺设计阶段明确目标分子的质量要求 设计合理路线避免杂质的生成，保证原料药质量 减少对环境污染，降低生产成本工艺确认阶段明确关
6、键工艺步骤和关键工艺参数 进行多变量分析，进行平行正交试验 确定参数可控制范围工艺验证阶段明确规模相关参数 进行规模放大试验，确定参数范围II 质量源于设计（QbD）应用实例QbD理念在工艺设计阶段的应用- 盐酸决奈达隆项目-盐酸维拉唑酮项目 QbD理念在工艺确认阶段的应用-孟鲁司特钠项目-罗氟司特项目QbD理念在工艺验证阶段的应用-利奈唑胺项目-阿莫曲坦项目-福沙吡坦项目14（1）明确目标分子的质量概况（终产品的质量控制目标）：纯度、杂质、异构体、遗传毒性杂质、残留溶剂、晶型、粒度等。设定依据：l 已上市同（类）产品质量控制，ICH指导原则，前期研发经验 l 根据制剂（最终上市的是制剂）质量
7、控制要求，加强原料药质量控制原料药质量控制与制剂质量的相关性粒度影响制剂溶出度，从而影响药物有效 性含量影响制剂效力和含量均匀度杂质：有关物质、遗传毒性杂质 、残留溶剂、残留金属催化剂等影响制剂杂质和稳定性鉴别制剂鉴别151、工艺设计阶段原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079（2）工艺路线的设计和选择：原料和试剂的有效来源合成步骤的最少化可能工艺相关杂质分析（原料及中间体残留、副产物、金 属催化剂、残留溶剂；通过路线选择和调节尽可能减少需 控制的相关杂质）试剂及中间体的遗传毒性分析（FDA及欧盟相关指导原则， 遗传毒性杂质需控制在1.5ug/天的暴露量，限度较一般杂 质严格很多
8、，通过路线选择和调节尽可能避免具有遗传毒 性试剂的使用和具有遗传毒性中间体的产生）劳动防护及环境污染手性中心的合理引入收率和成本的最优化与产品 的质量 密切相 关16原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079什么是基因毒性杂质？在以DNA反应物质为主要研究对象的体内/体外试验中，如果发现它们对DNA有潜在的破坏性，那可称之为基因毒性。FDA及EMEA对基因毒性杂质的控制要求：结构不同的单个杂质的限度应该小于1.5ug/day结构相似的杂质总和的限度应该小于1.5ug/day目前在仿制药研究中需引起关注的基因毒性杂质结构特征：高风险化合物：N -亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮化合物甲
9、磺酸盐类药物及反应过程中使用甲磺酸类试剂，需要进行甲磺酸酯类基因毒性杂质分析和控制 基因毒性杂质的控制17原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079创新药研究中基因毒性物质分析和确认 Gold carcinogenicity database (http:/potency.berkeley.edu).里面有1574种致癌物质的列表，结构式，CAS号，作用部位，TTC值等等一系列信息。 国外已有文献报道 国外专业性预测软件 不能确认的疑似结构可进行Ames试验18英文名：Dronedarone hydrochloride商品名：Multaq CAS No.：14625-93-6作用机
10、制：钾离子通道阻滞剂 开发公司：法国赛诺菲安万特制药公司 研发状态： 2009年7月获FDA批准新药上市。适应症：1. 用于阵发性或持续性房颤或房扑疾病的治疗；2. 房颤或房扑合并其它心血管疾病的治疗。 规格及用法：400mg/片 ，日服两次。抗心律失常药物决奈达隆19原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079原专利路线： 20基因毒性杂质原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079原工艺路线缺陷1234使用大量三 苯基磷具有 毒性，需严 格控制产品 中有毒试剂 残留量，增 加质控难度使用金属催 化剂PtO2，价 格昂贵，且 产品中需控 制金属pt残 留中间体6为国 外文
11、献报道的 基因毒性物质 ，具有诱变性 和致癌风险反应路线较 长，收率低 ，产品中有 关物质含量 超标增加终产品质量控制难度，不易获得合格产品21原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079新老路线合成工艺对比22原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079新工艺路线的优点u 避免使用三苯基磷，不会造成污染环境。u 避免昂贵金属催化剂PtO2的使用和高压氢化操作。u 不产生致癌中间体6u 反应温和，操作简便u 总收率较文献收率大幅度提高，主要原料及试剂成本仅为 原路线的20%。 使用大量有毒的三苯基磷。 使用贵金属催化剂PtO2，并采用高压氢化操作。 中间体属基因毒性杂质，具
12、有诱变性，有致癌风险。 反应路线较长，收率低，难以制备高纯度产物。原工艺路线的缺陷制备新工艺的优点23原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079新工艺路线24总收率约28%（以化合物9计）纯度大于99.8%，单一杂质小于0.1%。原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079已的申请中国专利5项中间体新化合物专利2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃及其应用。新合成工艺专利 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃 的制备。 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-取代氨基苯并 呋喃的制备
13、。 2-正丁基-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基)-5-取代氨基苯并呋喃的制备方 法。 2-正丁基-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-烷酰基氨基苯 并呋喃的制备方法。 25原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079抗抑郁药盐酸维拉佐酮英文名：Vilazodone 商品名：VIIBRYD 化学结构：CAS: 163521-08-2 原研公司：Merck KGaA 开发公司：Forest Lab适应症：成人抑郁症 Major depressive disorder活性成分：维拉佐酮盐酸盐 晶型4作用机制：5-HT1A受体部分激动剂，5-HT 再摄取抑制剂 规格用量：10、
14、20、40mg/片，服用时逐渐上升到40mg每日， 10mg每日一周，20mg每日一周，最后上升至40mg每日。参考价格：4.74/片，90片/瓶。 26文献报道合成路线J. Med. Chem, 2004, 47(19):4684-4692总收率4.6%柱层析27原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079原工艺路线缺陷1234易燃催化剂 异丁基氯化 铝的使用使用易分解 还原剂红铝 ，并采用低 温操作。 使用昂贵的 碘代吡啶盐 催化剂反应路线较 长，使用柱 层析纯化， 收率低，产 品中有关物 质含量超标增加终产品质量控制难度，不易获得合格产品2829新老路线合成工艺对比原料药工艺研
15、发与控制qq技术交流群：430035079新工艺路线的优点u 避免使用易燃催化剂，改用便宜的三氯化铝u 避免易分解还原剂红铝的使用，改用硼氢化钠u反应温和，操作简便u 总收率较文献收率大幅度提高，主要原料及试剂成本仅为 原路线的40%。 易燃催化剂异丁基氯化铝的 使用 使用昂贵还原剂红铝，并采用低温操作。 反应路线较长，收率低（ 4.6%），难以制备高纯度产 物。原工艺路线存在缺陷制备新工艺的优点30盐酸维拉佐酮绿色合成新工艺总收率约15%（以化合物1计，文献收率4.6%）纯度大于99.8%，单一杂质小于0.1%。31原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079盐酸维拉佐酮项目形成的专利合成工艺专利：维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法申请号：201110161249.7 3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰的制备方法申请号：201110194956.6化合物专利：4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基取代磺酸酯类化合物及其应用申请号： 201110161251.432原料药工艺研发与控制qq技术交流群：430035079确定整个生产工艺过程中的关键控制点及关键工艺参数风险分析：进行风险评估确定关键步骤，定义潜在的关键工艺参数，并确定参数之间的相关性。试验设计：进行多变量分析，确定设计空间或已证明的可接受范围。控制策略：确定关键步骤、区分关键工艺参数（C
