大肠癌化疗新进展

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1、大肠癌化疗新进展大肠癌化疗新进展结直肠癌 (CRC): 流行病学结直肠癌是一个重要的大众健康问题在美国及大多数的西方国家每20个人就有1人受影响约占所有癌症的13% 约有50%的新诊断病人已进展为转移性CRC5年生存率: 50-60%结直肠癌的自然病程30 晚期病人70 可手术切除100 例新诊断患者4545 治愈治愈2525 复发复发5 局部晚期不能手术切除25 有远处转移结直肠癌的治疗诊断晚期局部肿瘤 (可切除)辅助性化疗手术治愈局部晚期手术 +/- 局部远处转移化疗化疗进展治愈复发70%30%辅助性化疗45 %25 %5 %25 %0* 5FU/FA for six months 1*

2、Campto + 5FU/FA ; 5FU + FA 2* Campto + 5FU/FA ; 5FU/FA + Oxaliplatin化疗在消化道肿瘤治疗中的地位v晚期、转移和复发病人的姑息治疗v根治性手术后的辅助化疗v新辅助化疗消化道肿瘤化疗的常用药物v5-FUvADMvMMCvCTXvVDSvCCNUv铂类大肠癌主要化疗药物简介大肠癌主要化疗药物简介FUR FUR FUDP FUDPFUDP FUDP FUTP FUTP RNA RNA5FU5FUFdUMPFdUMP FdUTPFdUTP DNA DNAFUdRFUdR FdUMPFdUMP TS ( TS (抑制抑制 DNA DNA

3、合成合成) )5-5-FUFU5-5-FU FU 作用机制作用机制抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响胸苷酸合成酶， 阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成；同样可以抑制RNA合成5-Fluorouracil5-FluorouracilTSTSleucovorinleucovorinm-THFm-THFDPDDPDRRRR5FURNA5FdUMP5FdUDPfolatesDNA5FUDPcatabolism5FUdR5FUMPFGSFGS5FU治疗进程索引1956-19701970s & 1980s1990s5-FU作为单药而 被介绍推注方案合并5-FU的多药治疗 方案受到评估

4、 几乎没有进步对于其代谢理解的改善及PK / PD所至的 基本原理的应用, 用药途径有所改变 持续滴注方案 生化调控提高5-FU疗效的 途径v合并使用生化调节剂v改变5-FU的给药方案 提高5-FU疗效的 途径 -合并使用生化调节剂v甲酰四氢叶酸（Leucovorin, LV，CF）v甲氨碟呤（Methotrexate,MTX）v干扰素（Interferon,IFN）v铂类提高5-FU疗效的 途径 -甲酰四氢叶酸的增效机制v5-FUFdUMP与TS结合减少TMP合成干扰DNA合成v扩大细胞内还原的叶酸盐池v提高5，10-甲酰四氢叶酸与FdUMP及TS三联复合物的稳定性提高5-FU疗效的 途径

5、-改变5-FU给药方案5-FU持续静脉输注的理论基础 5-FU半衰期短，单次注射细胞内结合率低v5-FU只作用于细胞周期S期的肿瘤细胞，某一时间点，多数实体瘤中此期细胞比例较低v持续静脉输注使肿瘤细胞暴露于5-FU中的时间延长v机体总的耐受剂量较单次注射高主要以5-FU为主的化疗方案vMayo Clinic方案(LV 20mg/m2，继以5-FU 425mg/m2 静脉推注第15天，4周为一疗程）vRoswell Park方案(LV 500mg/m2 2小时输注加5-FU 500600mg /m2 在LV输注1小时后静脉推注1小时， 1周为一疗程)vArdalan方案(LV 500mg/m2

6、24小时输注，同时5-FU 2600mg/m2 24小时输注,1周为一疗程）vDe Gramont方案(LV 200mg/m2 2小时输注加5-FU 400mg /m2 静脉推注，然后5-FU 600mg/m2 24小时 输注,第12天）vLokich方案(5-FU 300mg /m2/天持续输注10周或更 长）B 400B 400B 400B 400B 400B 4004005005002006006002001500-20001500- 20002400-3600Bimonthly 48 h LV5FULV5FU2 (1984)FOLFUHD (1992)Simplified (1996)

7、leucovorin m (l-LV 1/2 dose) 5-FU mLV5FU2方案与Mayo方案的比较v5-FU的半衰期很短(1020分钟),持续静脉输注可以使更多肿瘤细胞进入对5-FU敏感的S期,所以5-FU持续静脉滴注的疗效优于静脉推注v每疗程5-FU用药天数缩短，避免了药物毒性蓄积v5-FU剂量较Mayo方案明显增加, 毒性明显降低LV5FU2 RR 32,6% RR 32,6% PFS 27,6 weeks PFS 27,6 weeksOS 14,3 months OS 14,3 monthstox grade 3-4 11.1% tox grade 3-4 11.1%C91Fir

8、st-line LV-5FU2 in advanced colorectal cancerMayo-NCCTG RR 14,5% PFS 22,0 weeksOS 13,1 monthstox grade 3- 4 22.9% folinic acid bolus : 20 mg/sqm 5FU bolus: 425 mg/sqm D1-5 q 4 weeks448 448 patientspatientsfolinic acid 2h: 200mg/sqm 5FU bolus: 400mg/sqm 5FU 22 h infusion: 600 mg/sqm D1 & D2 q 2 weeks

9、Dukes C期结直肠癌的辅助化疗： 5-FU + FAImpact, Lancet 19953 年生存率对照5-FU + FADukes B90%88%Dukes C64%76%Total78%83%p = 0.029- 复发率下降45% - 死亡率下降30%人民医院化疗观察评价大剂量甲酰四氢叶酸+5-FU持 续输注48小时行结直肠癌术后辅助 化疗的疗效及毒副反应病人选择与治疗方法v病人选择经病理证实，行结直肠癌根治性或姑息性切除术后病人； 功能状态02级；WBC4.0109 / L， Pt 100109 / L，肝肾功 能正常；以往化疗停止一个月以上，病人本人同意参加本临床 研究。v化疗方

10、案患者术后1周10天开始化疗，LV 200 mgm2加入5葡 萄糖溶液中静脉点滴2个小时后5-FU 400 mgm2静脉推注， 接着5-FU 600 mgm2持续静脉输注24小时，第12天。持续 静脉输注泵应用美国百特公司(Baxter)的便携式输液泵（规格 ：REFCl009，Infusor LV 5.5mlh)。以上方案每三周重复 一次，6个疗程为一个周期，次年重复应用一周期。观察指标v每疗程作一次全面体格检查v每疗程前后检查WBC、RBC、PTv每疗程前后检查肝功能、肾功能、乳酸脱氢酶(LDH) 、血清胆红素、碱性磷酸酶(ALP)v每3个月行胸片、腹部B超及CEA检查，每6个月行 纤维结

11、肠镜 检查 v化疗后两周内或下一疗程前详细记录前一疗程的化 疗毒副作用v毒副作用评价按照WHO推荐的毒副作用评价标准结 果病 人 情 况 从2000年3月6日至2001年9月30日，我科应 用48小时持续输注5-FU+甲酰四氢叶酸（ LV5FU2）方案为139例结直肠癌切除术后 患者行496周期辅助化疗。其中101例患者 进入研究，男性61例，女性40例；年龄 2781岁，中位年龄64岁。毒 副 反 应v本组101例病人共接受403个疗程的化疗v主要的毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘v分别有33.7%和11.9%的患者出现沿静脉或全身皮肤色素沉着v粘膜炎、腹泻、外周静脉炎、骨髓抑制、

12、手足综合征等 副反应发生率较低v上述毒副反应除食欲不振较严重外，其余各项反应均较 轻，多为12度，停药休息期间病人均可恢复v其中一例发生较严重的肝损害被迫中止化疗疾 病 进 展v本组完成第一周期化疗的38例病人中有7例 （18.4%）出现疾病进展v中位疾病进展时间9个月讨 论LV5FU2方案化疗毒副作用较轻v本组病人共接受403个疗程化疗，3级以上的毒副 反应共计12.0%v主要的毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发 和便秘，病人大多可耐受，停药休息期间均可恢 复v粘膜炎、腹泻、骨髓抑制、手足综合征等副反应发生率较低，与国内外学者报道一致LV5FU2方案化疗毒副作用较轻v国内张力等报道外周静脉

13、炎发生率较高，可能 与其方案中5-FU用量较大有关v国外静脉炎发生率较低是由于广泛采用中心静 脉置管来进行5-FU持续输注化疗v中心静脉置管有2040%的导管相关并发症，并且价格昂贵，病人活动也受一定限制v本组患者外周静脉炎发生率较低可能与化疗结 束时应用少量生理盐水加地塞米松或罂粟碱冲 管有关 LV5FU2方案化疗毒副作用较轻v本组发现分别有33.7%和11.9 的患者出现沿静脉或全身皮肤 色素沉着，国内外均未见报道 ，其机制有待进一步研究应用LV5FU2方案化疗可 获得较高的病情稳定率vDe Gramont等的多项临床研究发现 LV5FU2方案较5-FU静脉推注方案治 疗晚期结直肠癌有较高

14、的缓解率和病 情稳定v本研究初步结果显示，本组完成第一 周期化疗的38例病人有81.6%的患者 病情稳定治疗结直肠癌的新药口服氟嘧啶类药(UFT+LV, S-1, Capecitabine, BOF-A2, Eniluracil + 5FU)叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂(Raltitrexed. Nolatrexed, LY231514, ZD9331)拓扑异构酶 I 抑制剂：CPT-11(伊立替康)草酸铂 (奥沙利铂, L-OHP)商品名：乐沙定 通用名：草酸铂，奥沙利铂，草酸铂第三代铂类药物，用1,2-二氨环已烷基团替代CDDP的氨基 则产生草酸铂，为法国研制。铂原子与DNA形成交联，阻 断

15、复制和转录。与5-FU有协同作用。与其它铂类衍生物无 交叉耐药性。对大肠癌、卵巢癌疗效较好用法： 单药，130 mg/m2，静滴2小时，d1，每3周重复 联合，剂量酌减草酸铂（L-OHP）作用机制 二氨环己烷基团（DACH）铂 与DNA上的碱基作用，引起DNA 复制障碍，抑制细胞分裂 与DNA的结合速率比顺铂快10倍 克服肿瘤对铂类药物的耐药性不良反应 神经毒性：剂量限制性毒性，为蓄积性、可逆转的外周神 经毒性，主要表现为感觉迟钝和/或感觉异常，遇冷加重，发 生率为82%，其中12%出现功能障碍 胃肠道毒性：腹泻发生率30.4%，其中3、4度为4% 血液学毒性：发生率不高，严重者少见有效率 单药治疗 10% L-OHP+5-FU 28 65%（？） L-OHP+5-FU/FA 24 58%（？）草酸铂草酸铂: : 注册，剂型，剂量注册，剂型，剂量 注册：v 法国结直肠癌二线化疗（1996）v 法国结直肠癌一线化疗（1998）v 欧洲一线化疗（1999）v 美国一线化疗（2000年3月16日遭拒绝）：数据不足剂型：50 mg/支，100 mg/支 滴注用冻干粉价格：37