2012年药物研发格式化申报资料（CTD）及对研发和审评的相关要求

《2012年药物研发格式化申报资料（CTD）及对研发和审评的相关要求》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2012年药物研发格式化申报资料（CTD）及对研发和审评的相关要求（50页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、原料药生产工艺及特性鉴定资料 要求解读主要内容一、前言 二、原料药生产工艺资料要求解读 三、特性鉴定资料要求解读 四、结语ICH M4Q通用技术文件CTP模块1 地区管理资料 1.1通用技术文件目录 2.1 通用技术文件引言 2.2 质量综述（2.3）非临床报告（2.4）临床报告（2.5） 非临床综述（2.6）临床综述（2.7）模块3 模块4 模块5质量 非临床研究报告 临床研究报告ICH M4Q通用技术文件CTP一、前言前言物料/包材控制生产过程控制原料药质量控制体系终产品控制工艺参数环境控制过程控制中间体控制和检测前言 生产过程控制是原料药质量控制的重要组 成部分 CTD格式细化了生产工艺

2、部分资料的提交 要求，强调了对生产工艺的有效控制-有利于研究者和审评者理清药品质量控 制的逻辑关系和层次，并有利于在药品研 发和审评中贯彻全面系统的质量控制理念二、原料药生产工艺资料要求解 读3.2.S.2生产信息本节内容对应于附件2格式的项目8 1.项目8中的要求：工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压 力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段 性的数据积累结果等，并注明投料量和收率以及工艺过程中可能产生 或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。 2.化学药物原料药制备研究的技术指导原则要求： （1）工艺的选择 （2）起始原料和试剂的要

3、求 （3）工艺数据的积累 （ 4）中间体的研究用质量控制 （5） 工艺的优化与中试（6）杂质的分 析 （7）“三废”的处理（8）工艺的综合分析注：技术要求不够细化；研究和评价点相互交叉，易漏项；逻辑性不 强；缺乏对药品质量的全过程控制。 3.新的技术要求-化学药品技术标准（2008.6）？3.2.S.2生产信息3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商：新增要求3.2.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明 各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤，关键工艺 参数以及中间体质控指标。（3）生产设备：提供主要和特

4、殊设备的型号及技术参数。（4）说明大生产的拟定批量范围。3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商 原料药生产商的信息以及生产场所的信息 关注：生产场所与生产许可证上的地址要一 致，并与生产现场检查的地址一致 （1）地址为生产活动的实施场所，而非公司 总部地址； （2）延伸检查：如起始原料为外够中间体， 则必要时要对其供应商进行延伸检查，需 明确其供应商地址。3.2.S.2生产信息3.2.S.2.2生产工艺和过程控制 3.2.S.2.2.1工艺流程图（Flow C

5、hart) 应提供如下信息： -各个关键步骤; -各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号 、化学结构式和分子式; -各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等; -各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、PH); -各关键工序的控制手段，标出过程控制点。3.2.S.2生产信息3.2.S.2.2.2工艺描述 以注册批为代表，列明各步反应的物料投料量、工艺参数及 各步收率范围。明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中 间体的质控指标。 关注点： （1）详细描述加入物料的量、工艺控控制点（范围）、设 备的容量、收率的范围； （2）工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致 ，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿

6、一致;关键步骤的界定、过程控制的设置是否有工艺研发数据（ 3.2.S.2.6生产工艺的开发）的支持。3.2.S.2生产信息格式和内容详略程度举例： 某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下：步骤1：*的烃基化反应（或*的制备）成分用量 SM175Kg(*mol) 溴乙酸叔丁酯60L（*mol) 氯化锌1Kg 二氯甲烷200L 500L的反应釜（重要设备需说明材质和型号）中加入 200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙 酸叔丁酯，再加入1kg的氯化锌，5060条件下搅拌反 应23h，锚式搅拌桨，转速200rpm；HPLC法检测反应 终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为

7、反应完全 。反应毕反应液在90条件下浓缩，冷却析晶，得到约 90kg中间体1，反应收率范围为*%*%。中间体1质量符 合其内控标准后用于下步反应。3.2.S.2生产信息3.2.S.2.2.2工艺描述（续） 返工（Reprocessing) 工艺过程中对不符合质量标准/内控标准的中间体/终产物采用相同的 工艺条件进行的重复操作。（1）属于原料药生产工艺中的正常操作;（2）GMP明确规定；（3）适用于中间体或终产品；（4）如大部分批次均需返工，则应将其列如生产工艺。返工表述示例：（1）终产品精制12遍，使之符合放行标准；（2）重复精馏工序，直至中间体2符合其内控标准。3.2.S.2生产信息3.2.

8、S.2.2生产工艺和过程控制 3.2.S.2.2.3生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数 关注点：需与生产现场核查所用工艺信息表中的信 息一致。 3.2.S.2.2.4批量范围 说明大生产的拟定批量范围。 关注点：注册批和拟定大生产批之间批量的差距。 例如：某药注册批量为40kg，商业化生产每批次的 拟定批量为30kg130kg。3.2.S.2生产信息3.2.S.2.3物料控制按照工艺流程图中的工序 ，列表给出生产中用到的 所有物料（如起始物料、 反应试剂、催化剂等）， 并说明所使用的步骤。-明确标准（项目、检测 方法和限度）-提供必要的方法学验证 资料物料名称质量标 准生产商使用

9、步骤AUSP31*步骤1BCP2010*步骤2C企业标 准*步骤3物料控制信息表3.2.S.2生产信息3.2.S.2.3物料控制（续）起始原料（SM）：GMP监管的起点 起始原料的质量对终产品有重要影响其中的杂质 会影响后续反应的正常进行和收率；（1）后续反应的投料比例不符合要求，杂质 增加；（2）反应异常或无法进行，如催化毒物的存在使催化剂中毒。终产 品中杂质 超标，晶型、结晶水不符合要求。 起始原料的要求固定SM的来源和生产工艺;建立严格的内控标准，保证不同批次起始原料的质量一致性;密切关注起始原料中杂质 的去向及其对终产 品的影响。3.2.S.2生产信息起始原料（续） 起始原料的内控标准

10、所设置的质控项目要有针对 性手性起始原料，设置光学纯度考察项目质控限度的确定有充足的依据（1）三批SM含量实测结 果皆在98%以上，标准定95%？（2）某SM中含有10%的杂质 A，但研究显示其存在后续反应无影 响，终产 品无杂质 A及大于0.1%的杂质 存在，标准中定为小于10% 。 从SM到终产 品，如果申报的合成步骤较 短、SM的结构复杂，监管机 构可能要求申办人：提供起始原料的合成工艺；结合其合成工艺制定针对 性的内控标准，重点关注杂质 情况；提供对起始原料生产厂的审计报 告，并对生产厂进行延伸检查 。3.2.S.2生产信息3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制 3.2.S.2.4.1

11、关键步骤和关键工艺：3.2.S.2.2中给出了所有的反应步骤（关键/非关键 ）， 3.2.S.2.4部分重点阐述关键步骤和关键工艺需要列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯 化工艺步骤等）及关键工艺参数的控制范围。 关键：必须被控制在预先确定的标准范围之内的工 艺步骤、工艺条件/参数，关键工艺参数对终产品 的质量有重要影响，微小的改变即可对后续反应 和产品质量产生明显影响。3.2.S.2生产信息3.2.S.2.4.1关键步骤和关键工艺： 关键步骤的界定： （1）依据经验“平顶型”反应和“尖顶型”反应参数控制范围收率最佳反应条件条件变化参数控制范围收率最佳反应条件条件变化尖顶型反应：对环境、条件

12、要求严格，可能为关键步骤，需要重点考察其反应参数、规模放大 对参数的影响。例如：格式反应3.2.S.2生产信息关键步骤的界定（续） （2）依据前期（小试/中试）研究的结果某羟乙基淀粉的合成，工艺步骤包括淀粉水解、羟乙基化，前期的研 究显示水解步骤中PH值、温度、水解时间对重均分子量有重大影响 ，羟乙基化步骤中的投料比、反应时间对取代度、C2/C6比有直接影 响，根据研究的结果确定水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对 以上步骤和以上参数严格控制。 （3）依据惯例：越靠近终产品的步骤，对终产品质量的影响越大；终产 品的精制、纯化工艺步骤：直接影响有关物质、残留溶剂、晶 型、溶剂化物；粉碎步骤：粉

13、碎模式、粉碎时间 等对原料药粒度的影响。 （4）经验 方法：例如：前期试验与统计学方法的结合。3.2.S.2生产信息3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制 3.2.S.2.4.2中间体控制:列出已分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限 度，并提供必要的方法学验证资料。 中间体控制的意义：及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中出 现的各种偏差；质控前移：保证终产 品的质量一致性，有利于精制等后 处理操作。 关注点：（1）中间体的质控标准中，项目的限度确定应有依据；（2）关注各中间体中的杂质溯源和杂质去向。3.2.S.2生产信息3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制评价要点1（1）关

14、键步骤是否已界定，是否提供了支持性数 据，关键步骤的界定是否合理；（2）是否制定了各种中间体、粗产品的质量标准 ，质控项目是否合适;（3）所有关键步骤的操作参数、过程检测、中间 体及粗品的质量要求等是否描述清晰；（4）关键步骤的控制是否和相关批的批生产记录 一致。3.2.S.2生产信息3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制 评价要点2：关键工艺的变更关键步骤和关键工艺参数的获得是基于生产工艺 研究的结果，也是工艺验证 工作的核心内容。这 些工艺参数确定后，在生产的过程中应严格控制 ，以保证产品质量，不得进行擅自修改和变更;上市后，关键工艺参数的变更应进行相关的验证 性研究，并进行补充申请的申报

15、和审批，获得批 准后方可进行变更。3.2.S.2生产信息3.2.S.2.5工艺验证和评价 工艺验证系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料 、人员等因素，保证生产式艺能够达到预定的结 果，并保持药品 生产的一致性和连续性所进行的 研究工作。 工艺验证的目的的意义（1）确保批准工艺在生产线能够连续性地生产出 质量一致的样品，实现生产过程的最优化；（2）根据研究结果确定各关键工艺参数在实际生 产的控制范围。3.2.S.2生产信息3.2.S.2.5工艺验证和评价 日前要求：对无菌原料药应提供工艺验证方案和验证报告， 其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，同 时提交上市后对前三批生产批验证

16、承诺书。 两点说明：对于其他原料药可仅提供工艺验证方案，但由于 生产现场检查时已在生产线上进行，因而可在生产现场检 查的同时进行工艺验证。由于前三批商业生产批的生产规 模与注册的规模可能有所不同，因而对于其他原料药，验 证方案的工艺参数是基于前期研究的经验确定，但这些工 艺参数仍需符合工艺描述中的参数范围。如果研究显示这 些参数与规模无关，则可直接放大；如果与规模有关，还 需对该步骤进行进一步研究，获得研究数据。3.2.S.2生产信息3.2.S.2.5工艺验证和评价 关注要点 验证方案是否合理包括了对所有关键工艺的控制 要求；验证中是否对所有关键工艺参数进行了控 制和监测； 验证方案/验证报 告中的工艺参数与申报资料中 其他部分描述的工艺参数是否一致； 验证报 告中是否对背离方案和异常现象进行了分 析评估，分析是否合理； 验证结 果是否证明了